Thrombin Formation for Children on Lovenox Steven Ignell, BA - PowerPoint PPT Presentation

Thrombin Formation for Children on Lovenox Steven Ignell, BA

Definitions — Anticoagulation — Historically this refers to inhibiting thrombin formation — Measured by PTT , INR, anti-Xa — Hypo and hypercoagulation — Relates to overall hemostatic capacity — Reflect increased risk of bleeding or risk of thrombosis — Can be measured with global functional measures of hemostasis such as TEG/ROTEM

The Hemostatic Process: Interaction between • Platelets • Coagulation factors • Fibrinolytic pathway • Vascular endothelium • Subendothelium • Inflammatory cells and mediators

Anti-coagulation Goals Hypercoaglable Normocoagulable Hypocoagulable

Anticoagulation Goals — Anticoagulation ≠ hypocoagulable — Goal of anticoagulation is to prevent thrombosis by reducing thrombin formation — What is optimal method to monitor therapeutics that reduce thrombin formation?

Measures of Hemostasis — Anti-Xa levels reflect the degree of enoxaparin inhibition on Xa (direct measure of drug effect) — Does not reflect actual amount of thrombin formation — Inhibition of Xa is not analyzed in relation to: — Baseline thrombin formation or platelet function — Does not reflect global hemostatic capacity — Car speed analogy

Measures of Hemostasis — Current guidelines for anti-Xa deep vein thrombosis treatment levels are ≥ 0.5 units/mL — May over or under treat based upon baseline thrombin formation or platelet function

Measures of Hemostasis — Thromboelastography (TEG) provides a global functional analysis of each hemostasis phase

TEG-directed Anticoagulation — Unknown what goals should be — No trials performed to determine — Indication for use of anticoagulation — Therapeutic goals for anticoagulation — Makes implementation difficult. — For the record no such trials for anti-Xa approach either. — Anti-Xa goal range, extrapolated from heparin values and PTT data in adults.

Direct Measures of Thrombin Formation — Thrombin-antithrombin complexes — Prothrombin Fragments 1&2 — Thrombin generation assay – Thrombinoscope

Study Objectives — To determine if there is a correlation between anti- Xa and TEG parameters for children on enoxaparin. — Hypothesize that there will be discordance between anti-Xa and TEG values

Study Objectives — To determine if anti-Xa or TEG parameters correlate with measures of thrombin formation (PF1&2, TAT , TG). — Hypothesize that TEG-R values correlate with measures of thrombin formation better than anti-Xa values.

Study Objectives — This preliminary data will support funding for multicenter trials to determine what values are associated with adverse events to then set up therapeutic trials of anti-Xa vs TEG directed anticoagulation

Methods — For children on enoxaparin in the PICU/CICU — TEG and Anti-Xa labs were drawn simultaneously at at time when anti-Xa was being drawn clinically — Extra plasma can be held for PF1&2, TAT and thrombin generation testing. — Exclusion Criteria — Weight ≤ 3kg — Unable to perform TEG testing due to device availability

Discordance between hemostatic parameters — TEG R-Time<5 minutes and Anti-Xa ≥ 0.5 units/mL — Direct discordance between measures of thrombin formation — TEG G-Value>11 dynes/s 2 and Anti-Xa ≥ 0.5 units/mL — Measure of reduced thrombin but still increased platelet function — Still at risk of thrombotic event – theoretically

Results — 28 children were enrolled with evaluable data — 23 children also had Heparinase TEG values

Table 1: Patient Population Table ¡1a ¡ N ¡ Lovenox ¡ Age ¡(years) ¡ 28 ¡ 3.25 ¡(0.43,15.05) ¡ Weight ¡(kg) ¡ 28 ¡ 13.35 ¡(5.1,56.93) ¡ Weight ¡for ¡age ¡(%) ¡ 28 ¡ 28.5 ¡(4.48,64.65) ¡ Male ¡ 28 ¡ 46.4% ¡(13) ¡ Hispanic ¡ 28 ¡ 3.6% ¡(1) ¡ 71.4% ¡White ¡(20), ¡17.9% ¡ Race ¡ 28 ¡ Black ¡(5), ¡10.7% ¡Asian ¡(3) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡ ¡ Mean±Standard ¡Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Table 1 Table ¡1b ¡ N ¡ Lovenox ¡ Chronic ¡Cardiac ¡disease ¡ 28 ¡ 50.0% ¡(14) ¡ Chronic ¡Heme/Onc ¡Disease ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6) ¡ Chronic ¡Neuro ¡Disease ¡ 28 ¡ 17.9% ¡(5) ¡ Chronic ¡Pulmonary ¡Disease ¡ 28 ¡ 39.3% ¡(11) ¡ Chronic ¡Other ¡Disease ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6) ¡ Lovenox ¡for ¡Prophylaxis ¡ 28 ¡ 50.0% ¡(14) ¡ Surgery ¡in ¡Past ¡12 ¡Weeks ¡ 28 ¡ 53.6% ¡(15) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Table 1 Table ¡1c ¡ N ¡ Lovenox ¡ PELOD ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡ 11 ¡(10,12) ¡ PELOD ¡Day ¡of ¡Blood ¡Draw ¡ 14 ¡ 10 ¡(1,11) ¡ PIM-­‑2 ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡ -­‑3.62 ¡(-­‑4.37,-­‑2.91) ¡ PRISM ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡ 7 ¡(3,9) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Table 1 Table ¡1d ¡ N ¡ Lovenox ¡ WBC ¡(k/cumm) ¡ 28 ¡ 10.67±4.38 ¡ Hgb ¡(g/dL) ¡ 21 ¡ 10.03±2.00 ¡ Hct ¡(%) ¡ 21 ¡ 31.09±6.46 ¡ Plt ¡(k/cumm) ¡ 21 ¡ 238 ¡(158.5,315.5) ¡ RDW ¡(%) ¡ 28 ¡ 15.58±1.82 ¡ AnZ-­‑Xa ¡(units/mL) ¡ 26 ¡ 0.63±0.27 ¡ Enoxaparin ¡Dose ¡(mg/kg) ¡ 28 ¡ 1.05±0.46 ¡ Time ¡on ¡Current ¡ Enoxaparin ¡Dose ¡at ¡Blood ¡ 28 ¡ 22.5 ¡(16,107.25) ¡ Draw ¡(Hrs) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Outcomes Outcomes ¡ N ¡ Lovenox ¡ ¡ In-­‑hospital ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6/28) ¡ Mortality ¡ ICU ¡Days ¡ 28 ¡ 21.5 ¡(15,36.75) ¡ Intubated ¡Vent ¡ 28 ¡ 13 ¡(5,28) ¡ Days ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Results • 35.7% (10/28) of children had discordant results • 5 children were discordant based on R-time • 8 children were discordant based on G-value • 3 children discordant with both R-time and G-value

Scatter of R-Time 1.20 B 1.00 B 0.80 Anti-Xa (units/mL) Discordance T=Thrombotic 0.60 B B Event B B=Bleeding Event 0.40 B T 0.20 0.00 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 Kaolin TEG R-Time (s)

Scatter of TEG G-Value 1.20 B 1.00 B 0.80 Anti-Xa (Units/mL) Discordance T=Thrombotic 0.60 B Event B B=Bleeding B Event 0.40 B T 0.20 0.00 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Kaolin TEG G-Value (Dynes/s^2)

R-Time Regression R 2 Linear=0.135

Results Table ¡2a ¡ Concordant ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ Age ¡(years) ¡ 0.95 ¡(0.35,13.9) ¡ 11.65 ¡(0.55,15.88) ¡ 0.226 ¡ Weight ¡(kg) ¡ 9.25 ¡(4.43,53.28) ¡ 37.95 ¡(5.93,57.25) ¡ 0.382 ¡ Weight ¡for ¡age ¡(%) ¡ 12.7 ¡(3.68,95.8) ¡ 46.95 ¡(8.73,61.68) ¡ 0.832 ¡ Male ¡ 44.4% ¡(8) ¡ 50.0% ¡(5) ¡ 1 ¡ Hispanic ¡ 5.6% ¡(1) ¡ 0.0% ¡(0) ¡ 1 ¡ 72.2% ¡White, ¡22.2% ¡ 70.0% ¡White, ¡10.0% ¡ Race ¡ 0.408 ¡ Black, ¡5.6% ¡Asian ¡ Black, ¡20.0% ¡Asian ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Results Table ¡2b ¡ Concordant ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ Chronic ¡Caridac ¡ 55.6% ¡(10) ¡ 40.0% ¡(4) ¡ 0.695 ¡ disease ¡ Chronic ¡Heme/Onc ¡ 22.2% ¡(4) ¡ 20.0% ¡(2) ¡ 1 ¡ Disease ¡ Chronic ¡Neuro ¡Disease ¡ 27.8% ¡(5) ¡ 0.0% ¡(0) ¡ 0.128 ¡ Chronic ¡Pulmonary ¡ 50.0% ¡(9) ¡ 20% ¡(2) ¡ 0.226 ¡ Disease ¡ Chronic ¡Other ¡Disease ¡ 16.7% ¡(3) ¡ 30% ¡(3) ¡ 0.634 ¡ ProphylacZc ¡IndicaZon ¡ 61.1% ¡(11) ¡ 30% ¡(3) ¡ 0.236 ¡ for ¡AnZcoags ¡ Past ¡Surgical ¡History ¡in ¡ 44.4% ¡(8) ¡ 70.0% ¡(7) ¡ 0.254 ¡ 12 ¡Weeks ¡

Results Table ¡2c ¡ Concordant ¡ ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ 9.25 ¡(5.57,12) ¡ 11.55 ¡(9.35,14.03) ¡ 0.089 ¡ WBC ¡(k/cumm) ¡ 9.79±2.06 ¡(14) ¡ 10.53±1.93 ¡(7) ¡ 0.437 ¡ Hgb ¡(g/dL) ¡ 30.67±6.63 ¡(14) ¡ 31.91±6.52 ¡(7) ¡ 0.688 ¡ Hct ¡(%) ¡ Plt ¡(k/cumm) ¡ 229 ¡(130.5,293.5) ¡ 301 ¡(199,395) ¡ 0.172 ¡ RDW ¡(%) ¡ 16.31±1.61 ¡(18) ¡ 14.26±1.43 ¡(10) ¡ 0.002 ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡