The 100,000 genomes project Tim Hubbard @timjph Genomics - PowerPoint PPT Presentation

The ¡100,000 ¡genomes ¡project ¡ Tim Hubbard @timjph Genomics England King’s College London, King’s Health Partners Wellcome Trust Sanger Institute Pharmacogenetics and Stratified Medicine Wellcome Trust Genome Campus 14 th January 2015

Steps ¡in ¡UK ¡towards ¡E-­‑Health ¡ Research, ¡Genomic ¡Medicine ¡ • Health ¡data ¡to ¡Research ¡ – 2006 ¡CreaEon ¡of ¡OSCHR ¡ • Increase ¡coordinaEon ¡between ¡funders: ¡MRC ¡and ¡NIHR ¡ – 2007 ¡OSCHR ¡E-­‑health ¡board ¡ • Enable ¡research ¡access ¡to ¡UK ¡EHR ¡data ¡ • Build ¡capacity ¡for ¡research ¡on ¡EHR ¡data ¡ • Genomics ¡to ¡Health ¡ – 2009 ¡House ¡of ¡Lords ¡report ¡on ¡Genomic ¡Medicine ¡ – 2010 ¡CreaEon ¡of ¡Human ¡Genomic ¡Strategy ¡Group ¡(HGSG) ¡

2011: ¡UK ¡Life ¡Sciences ¡Strategy ¡ Office for Life Sciences Strategy for UK Life Sciences No10: ¡ hTp://www.number10.gov.uk/news/uk-­‑life-­‑sciences-­‑get-­‑government-­‑cash-­‑boost/ ¡ BIS/DH: ¡ hTp://www.dh.gov.uk/health/2011/12/nhs-­‑adopEng-­‑innovaEon/ ¡

2012: ¡Human ¡Genome ¡Strategy ¡Group ¡report ¡ UK ¡Life ¡Science ¡Strategy ¡Update; ¡100K ¡Genomes ¡ Industrial Strategy: government and industry in partnership Strategy for UK Life Sciences One Year On DH: ¡ hTp://www.dh.gov.uk/health/2012/01/genomics/ ¡ BIS: ¡ hTp://www.gov.uk/office-­‑for-­‑life-­‑sciences/

Genomics ¡England ¡ http://www.genomicsengland.co.uk/ @genomicsengland

Genomics ¡England ¡-­‑ ¡mission ¡ • 100,000 ¡whole ¡genome ¡sequences ¡in ¡NHS ¡paEents ¡with ¡ rare ¡diseases ¡and ¡cancers ¡from ¡the ¡NHS ¡in ¡England ¡ • Generate ¡health ¡and ¡wealth ¡ • Legacy ¡of ¡infrastructure, ¡human ¡capacity ¡and ¡capability ¡ • Enable ¡large ¡scale ¡genomics ¡research ¡ ¡

Scale ¡compared ¡to ¡exisEng ¡WGS ¡ • 1000 ¡genomes ¡and ¡UK10K ¡ – low ¡coverage ¡genomes ¡(~4x ¡illumina) ¡ • Limited ¡number ¡of ¡‘clinical ¡grade’ ¡WGS ¡ – TCGA: ¡~700 ¡ – ICGC: ¡~700 ¡ – WGS ¡500: ¡500 ¡

Now ¡is ¡the ¡moment ¡to ¡commit ¡to ¡WGS ¡ structural ¡changes ¡ Novel/known ¡non-­‑ coding ¡variants ¡ coding ¡variants ¡ translocaEons ¡ consanguinity ¡ Novel/known ¡ Uniparental ¡ Large-­‑scale ¡ Balanced ¡ Distant ¡ disomy ¡ Data ¡Type ¡ Targeted ¡gene ¡ sequencing ¡ �� �� �� �� �� �� SNP ¡arraya ¡ �� �� �� �� �� �� Array ¡CGH ¡ �� �� �� �� �� �� Exome ¡ �� �� ��� ��� �� �� Whole ¡ Genome ¡ �� �� �� �� �� ��

WGS500 ¡Results ¡ MENDELIAN ¡ • 7 ¡Novel ¡genes ¡for ¡disease ¡ Of ¡95 ¡families, ¡to ¡date ¡ • 6 ¡Novel ¡phenotypes ¡for ¡ • 23 ¡families ¡have ¡new ¡clinical ¡diagnosis ¡ known ¡genes ¡ ¡ • NB ¡pre-­‑screened ¡for ¡known ¡genes ¡ ¡ • 2 ¡pathogenic ¡regulatory ¡ • result ¡will ¡increase ¡with ¡follow-­‑up ¡ variants ¡in ¡or ¡downstream ¡ ¡ of ¡known ¡candidate ¡genes ¡ • 74 ¡families ¡in ¡follow ¡up ¡studies ¡ ¡ • 6 ¡genes ¡missed ¡by ¡prior ¡ • Over ¡50% ¡of ¡these ¡have ¡strong ¡lead ¡ ¡ Sanger ¡Sequencing ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡candidate ¡ ¡ ¡ ¡ WTCHG, Oxford: http://www.well.ox.ac.uk/wgs500

Rare ¡Diseases ¡– ¡inclusion ¡criteria ¡ • Rare ¡disease ¡with ¡residual ¡unmet ¡diagnosEc ¡need ¡with ¡a ¡ proband ¡from ¡the ¡NHS ¡in ¡England ¡ ¡ • Evidence ¡of ¡previous ¡geneEc ¡tesEng ¡ • ProspecEve ¡collecEon ¡but ¡will ¡include ¡legacy ¡collecEons ¡ • Family ¡structures: ¡ideally ¡parent-­‑offspring ¡trios ¡ • Provision ¡of ¡Genomics ¡England ¡informed ¡consent ¡ ¡ • Availability ¡of ¡clinical ¡and ¡further ¡phenotypic ¡data ¡ • Blood ¡samples ¡for ¡DNA ¡extracEon ¡and ¡mulE-­‑omic ¡ samples ¡ ¡

Cancer ¡– ¡inclusion ¡criteria ¡ • Lung, ¡breast, ¡colon, ¡prostate, ¡ovary, ¡some ¡leukaemias ¡ ¡ • Rare ¡and ¡childhood ¡cancers, ¡unknown ¡primary ¡ • Provision ¡of ¡Genomics ¡England ¡informed ¡consent ¡ ¡ • Availability ¡of ¡clinical ¡and ¡further ¡phenotypic ¡data ¡ • Tumour ¡DNA ¡primarily ¡from ¡FFPE ¡samples ¡

Feedback ¡to ¡the ¡NHS ¡ • DiagnosEc ¡reports ¡that ¡are ¡accessible ¡and ¡meaningful ¡ • Dynamic ¡serial ¡reporEng ¡-­‑ ¡evolving ¡findings ¡ • Primary ¡findings: ¡ • Known ¡pathogenic ¡and ¡expected ¡pathogenic ¡variants ¡on ¡known ¡genes ¡ • Secondary ¡“looked ¡for” ¡findings ¡(currently ¡for ¡10 ¡condiEons): ¡ • Strong ¡cancers ¡predisposiEon ¡and ¡familial ¡hypercholesterolemia ¡ • For ¡example ¡Lynch ¡syndrome, ¡BRCA1/2, ¡mulEple ¡endocrine ¡neoplasia ¡ (MEN1), ¡VHL ¡ • Carrier ¡states ¡ of ¡reproducEve ¡importance ¡(currently ¡for ¡12 ¡ condiEons): ¡ • Thalassemia, ¡sickle ¡cell, ¡hemophilia ¡A, ¡… ¡ • Read ¡and ¡variant ¡level ¡data ¡accessible ¡to ¡NHS ¡referring ¡teams ¡ • PaEents ¡can ¡request ¡genomic ¡data ¡files ¡from ¡Genomics ¡England ¡ ¡ • PaEents ¡are ¡consented ¡to ¡be ¡contacted ¡up ¡to ¡four ¡Emes ¡a ¡year ¡ ¡

Genomics ¡England ¡Pilots ¡ Phase ¡1-­‑ ¡Sequencing ¡and ¡AnnotaEon ¡CompeEEon ¡ • 4 ¡providers ¡15 ¡samples ¡(5 ¡tumour ¡– ¡normal ¡pairs ¡and ¡5 ¡germline) ¡ • TesEng ¡Sequencing ¡QA ¡and ¡annotaEon ¡ • Phase ¡2a-­‑2000 ¡Rare ¡Inherited ¡Disease ¡WGS-­‑ ¡30x ¡depth ¡– ¡over ¡2014 ¡ • Partnering ¡NIHR ¡BioResource ¡and ¡TranslaEonal ¡Research ¡CollaboraEve ¡ • 5 ¡centres ¡-­‑ ¡ ¡928 ¡samples ¡since ¡end ¡of ¡November-­‑ ¡1 st ¡96 ¡are ¡in ¡sequencing. ¡ ¡ • Phase ¡2b-­‑ ¡3000 ¡Cancer ¡PaEents ¡(Lung, ¡Breast, ¡Ovary, ¡Prostate ¡& ¡Colon) ¡ • SomaEc ¡(?50-­‑80x) ¡and ¡germline ¡(30-­‑40x) ¡– ¡tendering ¡now ¡ • OpEmise ¡Molecular ¡Pathology ¡pipeline ¡ • 11 ¡ ¡CRUK ¡Centres ¡and ¡BRCs ¡ ¡ • Pathogens ¡will ¡be ¡with ¡Public ¡Health ¡England ¡ •

Process ¡Overview ¡ Sample Sequence Variants Candidate Clinical Clinical DNA (BAM) (VCF) Variants Interpretation Action

Process ¡Overview ¡ Procured ¡ Sample Sequence Variants Sequence ¡ DNA (BAM) (VCF) Procured ¡ Variants Candidate Clinical Annota@on ¡ (VCF) Variants Interpretation Clinical Sequence Interpretation Validation GeL ¡ Clinical Database ¡ ¡ NHS ¡ Action

Sequencing ¡and ¡AnnotaEon ¡assessment ¡ • Sequencing ¡bake-­‑off ¡ – Samples ¡sent ¡to ¡parEcipants; ¡returned ¡sequence ¡assessed ¡ – EvaluaEon ¡on ¡quality ¡and ¡coverage ¡ – Informed ¡sequencing ¡contract ¡ • AnnotaEon ¡bake-­‑off ¡ – Sequence ¡sent ¡to ¡parEcipants ¡(BAM+VCF) ¡ • Rare ¡diseases: ¡trio ¡ • Cancer: ¡germline ¡+ ¡tumour ¡ – Harder ¡than ¡assessing ¡sequencing ¡ – Gold ¡standard ¡less ¡well ¡defined ¡ – Lack ¡of ¡established ¡data ¡standards ¡

ImplementaEon ¡of ¡Main ¡Programme ¡ • Sequencing: ¡ contract ¡signed ¡with ¡Illumina; ¡ ¡ Wellcome ¡Trust ¡Sequencing ¡Centre ¡Building ¡at ¡Hinxton ¡ • Annota.on: ¡ ten ¡groups ¡selected ¡for ¡2 nd ¡phase ¡assessment ¡ • Data: ¡ Award ¡from ¡MRC ¡to ¡build ¡datacentre ¡for ¡GeCIP ¡ • Samples: ¡ Tender ¡for ¡NHS ¡Genomic ¡Medicine ¡Centres ¡ • Research: ¡ Genomics ¡England ¡Clinical ¡InterpretaEon ¡Partnership ¡ (GeCIP) ¡launched ¡ • Biorepository: ¡to ¡be ¡established ¡ ¡

Genomic ¡Medicine ¡Centres ¡(GMC) ¡ • Designated ¡local ¡NHS ¡ Lead ¡and ¡extended ¡team ¡ • Capacity ¡and ¡capability ¡ networks ¡ • High ¡fidelity ¡phenotypes ¡ ¡ • Access ¡to ¡data ¡and ¡ samples ¡ • February ¡start ¡date ¡ hTp://www.england.nhs.uk/wp-­‑content/uploads/2014/10/nhs-­‑gmcs-­‑stg2-­‑iT-­‑fin.pdf ¡