Natural Selection 02-715 Advanced Topics in Computa8onal - - PowerPoint PPT Presentation

Natural Selection

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Natural Selection

• Compara8ve ¡studies ¡across ¡species ¡

– O=en ¡focus ¡on ¡protein-­‑coding ¡regions ¡ – Genes ¡under ¡selec8ve ¡pressure ¡

• Immune-­‑related ¡func8ons ¡
• Spermatogenesis ¡
• Olfac8on ¡and ¡sensory ¡percep8on ¡
• Studies ¡within ¡species ¡ ¡

– Based ¡on ¡polymorphic ¡loci ¡in ¡genomes ¡

Divergence and Selection

• Gene8c ¡dri=: ¡the ¡stochas8c ¡change ¡in ¡popula8on ¡frequency ¡of ¡a ¡

muta8on ¡due ¡to ¡the ¡sampling ¡process ¡that ¡is ¡inherent ¡in ¡

• reproduc8on. ¡ ¡
• Selec8ve ¡sweep: ¡The ¡process ¡by ¡which ¡new ¡favourable ¡muta8ons ¡

become ¡fixed ¡so ¡quickly ¡that ¡physically ¡linked ¡alleles ¡also ¡become ¡ either ¡fixed ¡or ¡lost ¡depending ¡on ¡the ¡phase ¡of ¡the ¡linkage ¡

• Fixa8on: ¡the ¡state ¡where ¡a ¡muta8on ¡has ¡achieved ¡a ¡frequency ¡of ¡

100% ¡in ¡a ¡natural ¡popula8on ¡

• Hitchhiking ¡of ¡neighboring ¡polymorphisms ¡

Complete vs Incomplete Sweep

• Complete ¡sweep: ¡the ¡favored ¡allele ¡reaches ¡a ¡fixa8on ¡

– Local ¡varia8on ¡is ¡removed ¡except ¡the ¡ones ¡that ¡arise ¡by ¡muta8on ¡and ¡ recombina8on ¡during ¡the ¡selec8ve ¡sweep ¡

• Incomplete ¡sweep: ¡posi8vely ¡selected ¡alleles ¡are ¡currently ¡on ¡

the ¡rise, ¡but ¡have ¡not ¡reached ¡a ¡frequency ¡of ¡100% ¡

Selective Sweep

Different Types of Natural Selection

• Direc8onal ¡selec8on ¡

– Posi8ve ¡selec8on ¡

• Reduces ¡gene8c ¡diversity ¡
• The ¡small ¡region ¡around ¡the ¡selected ¡varia8on ¡is ¡over-­‑represented ¡
• Hitch-­‑hiking ¡

– Nega8ve ¡selec8on ¡(purifying ¡selec8on) ¡

• Can ¡lead ¡to ¡background ¡selec8on, ¡where ¡linked ¡varia8ons ¡are ¡also ¡

removed ¡

• Reduces ¡gene8c ¡diversity, ¡but ¡no ¡skewing ¡in ¡allele ¡frequencies ¡

Different Types of Natural Selection

• Balancing ¡selec8on: ¡a ¡selec8on ¡for ¡the ¡maintenance ¡of ¡two ¡or ¡

more ¡alleles ¡at ¡a ¡single ¡locus ¡in ¡a ¡popula8on ¡

– Heterozygote ¡advantage ¡over ¡homozygotes ¡

• G6PD ¡muta8on ¡

– G6PD ¡enzyme ¡deficiency ¡and ¡sickle-­‑cell ¡anemia ¡in ¡homozygote ¡state ¡ – Par8al ¡protec8on ¡against ¡malaria ¡in ¡the ¡heterozygous ¡state ¡

• CFTR ¡muta8on ¡

– Causes ¡cys8c ¡fibrosis ¡in ¡the ¡homozygous ¡state ¡ – Protects ¡against ¡asthma ¡in ¡the ¡heterozygous ¡state ¡

• Disrup8ve ¡(diversifying) ¡selec8on: ¡extreme ¡values ¡of ¡the ¡traits ¡

are ¡favored ¡than ¡intermediate ¡values ¡

Time Scales for the Signatures of Selection

• 1. Proportion of Functional Changes
• Non-­‑synonymous ¡muta8ons ¡are ¡likely ¡to ¡induce ¡func8onal ¡

changes ¡

– O=en ¡deleterious ¡and ¡Less ¡likely ¡to ¡become ¡common ¡or ¡reach ¡fixa8on ¡

• Posi8ve ¡selec8on ¡for ¡occasional ¡beneficial ¡muta8on ¡

McDonald-Kreitman Test

• Given ¡sequences ¡for ¡a ¡candidate ¡gene ¡for ¡two ¡species ¡

– Count ¡synonymous/nonsynonymous ¡subs8tu8ons ¡ – Count ¡divergent/polymorphic ¡loci ¡

• Divergence: ¡monomorphic ¡sites ¡that ¡differ ¡in ¡the ¡species ¡
• Polymorphism: ¡loci ¡that ¡are ¡polymorphic ¡in ¡one ¡or ¡both ¡species ¡
• If ¡synonymous ¡sites ¡are ¡at ¡most ¡weakly ¡selected, ¡the ¡excess ¡of ¡

divergent ¡nonsynonymous ¡subs8tu8ons ¡must ¡be ¡the ¡result ¡of ¡ posi8ve ¡selec8on ¡

• Under ¡the ¡null ¡hypothesis ¡of ¡no ¡selec8on, ¡Dn/Pn=Ds/Ps ¡
• Perform Χ2 test ¡

Divergence ¡ Plymorphism ¡ Synonymous ¡ Ds ¡ Ps ¡ Nonsynonymous ¡ (Replacement) ¡ Dn ¡ Pn ¡

McDonald-Kreitman Test

McDonald-Kreitman Test

• Comparison ¡of ¡sequences ¡between ¡species. ¡
• Focuses ¡on ¡posi8ve ¡selec8on ¡of ¡beneficial ¡muta8ons. ¡
• Limita8on: ¡mul8ple ¡muta8ons ¡are ¡required ¡to ¡be ¡detected ¡as ¡

posi8vely ¡selected. ¡

PRM1 Exon 2

Six ¡differences ¡in ¡nucleo8des ¡between ¡human ¡and ¡chimp, ¡five ¡of ¡which ¡ alter ¡amino ¡acids. ¡

• 2. Reduction in Genetic Diversity
• Hitch-­‑hiking ¡of ¡neutral ¡muta8ons ¡near ¡beneficial ¡muta8ons ¡
• Selec8ve ¡sweep ¡lowers ¡the ¡gene8c ¡diversity ¡
• Subsequent ¡muta8ons ¡restores ¡gene8c ¡diversity ¡ ¡

– Rare ¡alleles ¡at ¡low ¡frequency ¡

• ~ ¡1 ¡million ¡years ¡for ¡a ¡rare ¡allele ¡to ¡dri= ¡to ¡a ¡high ¡frequency ¡

allele ¡

Low Diversity and Many Rare Alleles

Low Diversity and Many Rare Alleles

• Speed ¡of ¡posi8ve ¡selec8on ¡

– Rapid ¡selec8on ¡ ¡

• larger ¡selected ¡region ¡
• easier ¡detec8on ¡but ¡harder ¡to ¡dis8nguish ¡between ¡hitchhiking ¡and ¡

beneficial ¡varia8ons ¡

• Recombina8on ¡rate ¡

– Lower ¡recombina8on ¡rate ¡leads ¡to ¡a ¡larger ¡selected ¡region ¡

Low Diversity and Many Rare Alleles

Tajima’s D Statistic

• Segrega8ng ¡sites ¡(S): ¡the ¡nucleo8de ¡sites ¡that ¡are ¡

polymorphic ¡in ¡a ¡sample ¡of ¡individuals ¡

• Nucleo8de ¡mismatches ¡(π): ¡the ¡nucleo8de ¡sites ¡in ¡the ¡sample ¡

that ¡differ ¡between ¡individual ¡pairs ¡of ¡sequences ¡

Tajima’s D Statistic

• Under ¡neutral ¡evolu8on ¡
• Test ¡if ¡S/a=π ¡ ¡where ¡
• If ¡the ¡frequency ¡of ¡the ¡polymorphic ¡variants ¡are ¡unequal ¡

(skewed ¡allele ¡frequencies ¡with ¡rare ¡alleles), ¡π ¡-­‑ ¡S/a ¡will ¡be ¡ nega8ve ¡

E(S) = θ 1 i

i=1 n−1

∑

E(π) = θ

a = 1 i

i=1 n−1

∑

• 3. High-frequency Derived Alleles
• Derived ¡vs ¡ancestral ¡alleles ¡

– Use ¡alleles ¡in ¡closely ¡related ¡species ¡for ¡dis8nc8on ¡

• Derived ¡alleles ¡typically ¡have ¡lower ¡frequency, ¡but ¡under ¡

selec8ve ¡pressure, ¡the ¡frequency ¡rises ¡

• Many ¡high-­‑frequency ¡derived ¡alleles ¡as ¡a ¡signature ¡for ¡

posi8ve ¡selec8on ¡

High-frequency Derived Alleles

• Duffy ¡red ¡cell ¡an8gen ¡gene ¡in ¡Africans: ¡selec8on ¡for ¡resistance ¡

to ¡P. ¡vivax ¡malaria ¡(red: ¡derived, ¡grey: ¡ancestral) ¡

Rare vs Derived Alleles

• Popula8on ¡expansion ¡is ¡a ¡confounder ¡for ¡rare-­‑allele ¡test, ¡but ¡

not ¡for ¡derived ¡alleles ¡

• High-­‑frequency ¡derived ¡alleles ¡rapidly ¡dri= ¡to ¡near ¡fixa8on, ¡

thus ¡persists ¡for ¡a ¡shorter ¡period ¡8me. ¡ ¡

• 4. Population Differences
• Geographically ¡separate ¡popula8ons ¡and ¡different ¡selec8ve ¡

pressure ¡on ¡different ¡popula8ons. ¡

• Rela8vely ¡large ¡differences ¡in ¡allele ¡frequencies ¡between ¡

popula8ons ¡as ¡a ¡signature ¡for ¡posi8ve ¡selec8on. ¡

• Useful ¡only ¡for ¡posi8ve ¡selec8on ¡a=er ¡popula8on ¡

differen8a8on ¡(e.g., ¡human ¡migra8on ¡out ¡of ¡Africa ¡ 50,000-­‑75,000 ¡years ¡ago) ¡

• FST ¡can ¡be ¡used ¡as ¡test ¡sta8s8c ¡

Extreme Population Differences

• FY*O ¡allele ¡for ¡resistance ¡to ¡P. ¡vivax ¡malaria ¡

• 5. Long Haplotypes
• Alleles ¡under ¡recent ¡posi8ve ¡selec8on, ¡thus ¡liale ¡break-­‑downs ¡

by ¡recombina8on ¡

– long ¡haplotypes ¡with ¡high-­‑frequency ¡alleles ¡

• This ¡signature ¡persists ¡for ¡a ¡short ¡period ¡of ¡8me ¡before ¡

recombina8on ¡breaks ¡down ¡the ¡chromosome. ¡

Long Haplotypes

• LCT ¡allele ¡for ¡lactase ¡persistence ¡(high ¡frequency ¡~77% ¡in ¡

European ¡popula8ons ¡but ¡long ¡haplotypes) ¡

Determining Function of the Candidate Loci

• What ¡is ¡the ¡associated ¡trait ¡that ¡is ¡being ¡selected, ¡given ¡the ¡

candidate ¡locus ¡for ¡selec8on? ¡

– Examine ¡the ¡annota8ons ¡of ¡the ¡genes ¡ – Look ¡for ¡associa8ons ¡to ¡phenotypes ¡in ¡a ¡popula8on ¡ – Use ¡compara8ve ¡genomics ¡

• e.g., ¡SLC24A5 ¡gene ¡posi8vely ¡selected ¡in ¡human ¡popula8on. ¡

Zebrafish ¡homolog ¡of ¡this ¡gene ¡determines ¡pigmenta8on ¡

• phenotype. ¡-­‑> ¡a ¡human ¡variant ¡in ¡the ¡gene ¡explains ¡roughly ¡one-­‑

third ¡of ¡the ¡varia8on ¡in ¡pigmenta8on ¡between ¡Europeans ¡and ¡ West ¡Africans ¡and ¡that ¡the ¡European ¡variant ¡had ¡likely ¡been ¡a ¡ target ¡of ¡selec8on. ¡ – It ¡is ¡harder ¡to ¡iden8fy ¡func8on ¡for ¡varia8ons ¡that ¡reached ¡fixa8on ¡in ¡ human ¡popula8on ¡(i.e., ¡no ¡phenotypic ¡varia8on ¡in ¡the ¡popula8on) ¡

• e.g., ¡speech-­‑related ¡genes ¡

Determining Function of Positively Selected CD36 Haplotype

Natural Selection and Diseases

• Posi8ve ¡selec8on ¡

– Response ¡to ¡pathogens, ¡environmental ¡condi8ons, ¡diet. ¡ – Beneficial ¡muta8ons ¡for ¡infec8ous ¡diseases ¡can ¡be ¡selected ¡rapidly ¡

• Nega8ve ¡selec8on ¡

– Deleterious ¡muta8on ¡with ¡only ¡small ¡or ¡moderate ¡effects ¡can ¡reach ¡a ¡ low-­‑level ¡frequency ¡with ¡rela8ve ¡low ¡selec8ve ¡pressure ¡

Difficulties in Detecting Natural Selection

• Confounding ¡effects ¡of ¡demography ¡

– Popula8on ¡boaleneck ¡and ¡expansion ¡can ¡leave ¡signatures ¡that ¡look ¡ like ¡a ¡posi8ve ¡selec8on ¡

• Ascertainment ¡bias ¡for ¡SNPs ¡

– Regions ¡where ¡many ¡sequences ¡were ¡used ¡for ¡ascertainment ¡may ¡ appear ¡to ¡have ¡more ¡segrega8ng ¡alleles ¡at ¡low ¡frequencies ¡with ¡more ¡

• haplotypes. ¡
• Recombina8on ¡rate ¡

– Strong ¡signature ¡for ¡selec8on ¡for ¡regions ¡with ¡low ¡recombina8on ¡rates ¡