Fer$lity Preserva$on - Issues in Cancer Pa$ents Hakan - PDF document

3/18/16 ¡ Fer$lity ¡Preserva$on ¡-­‑ ¡ Issues ¡in ¡Cancer ¡Pa$ents ¡ Hakan ¡Cakmak, ¡MD ¡ ¡ Assistant ¡Professor ¡ UCSF ¡Center ¡for ¡Reproduc;ve ¡Health ¡ 03/18/2016 ¡ ¡ • Nothing ¡to ¡disclose. ¡ 1 ¡

3/18/16 ¡ A. ¡K. ¡ • 34 ¡yo ¡G0, ¡single, ¡with ¡ER ¡(-­‑) ¡PR ¡(-­‑) ¡breast ¡ cancer, ¡had ¡lumpectomy ¡and ¡axillary ¡lymph ¡ node ¡dissec;on ¡a ¡week ¡ago, ¡found ¡to ¡have ¡(+) ¡ LN. ¡ • Plan ¡for ¡chemotherapy ¡in ¡3 ¡weeks ¡ • Desiring ¡to ¡have ¡fer;lity ¡preserva;on ¡ Why ¡fer$lity ¡preserva$on ¡is ¡important? ¡ ¡ • Up ¡to ¡75% ¡of ¡women ¡is ¡interested ¡in ¡having ¡children ¡ aXer ¡cancer ¡treatment. ¡ ¡ • Up ¡to ¡29% ¡of ¡women ¡refuses ¡life-­‑saving ¡treatments ¡ because ¡of ¡fear ¡of ¡becoming ¡infer;le. ¡ Schover ¡LR. ¡Pediatr ¡Blood ¡Cancer. ¡2009. ¡ Partridge ¡AH ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2004. ¡ 2 ¡

3/18/16 ¡ Incidence ¡rates ¡of ¡cancer ¡for ¡females ¡aged ¡0-­‑39 ¡ Surveillance, ¡epidemiology, ¡and ¡end ¡results ¡(seer) ¡program ¡(www.Seer.Cancer.Gov) ¡ Cancer ¡survival ¡is ¡increasing ¡ Surveillance, ¡epidemiology, ¡and ¡end ¡results ¡(seer) ¡program ¡(www.Seer.Cancer.Gov) ¡ 3 ¡

3/18/16 ¡ Delaying ¡first ¡pregnancy ¡ Murk ¡and ¡Seli, ¡Fer$lity ¡Preserva$on ¡ ¡2012, ¡Springer ¡ ¡ Natural ¡Ovarian ¡Aging ¡ Women ¡are ¡born ¡with ¡ ¡ a ¡fixed ¡number ¡of ¡oocytes ¡ Average ¡age ¡~ ¡52 ¡ 1-­‑2 ¡K ¡ 5-­‑7 ¡M ¡ 1 ¡M ¡ 0.5 ¡M ¡ <1 ¡K ¡ 4 ¡

3/18/16 ¡ Folliculogenesis ¡ FSH ¡dependent ¡ Total ¡~ ¡1 ¡year ¡ FSH ¡independent ¡ Greenspan’s ¡Basic ¡and ¡Clinical ¡Endocrinology ¡ Ovarian ¡Reserve ¡ Primordial follicle Primary follicle 5 ¡

3/18/16 ¡ Growing ¡Follicles ¡ Secondary follicle Antral follicle Preantral follicle Gonadotoxic ¡Treatment ¡ • Chemotherapy ¡and ¡radia;on ¡therapy ¡ – Destruc;on ¡of ¡growing ¡follicles ¡ – Loss ¡of ¡primordial ¡follicles ¡ ¡ • Direct ¡or ¡indirect ¡effects ¡ – Apoptosis ¡ ¡ – Vascular ¡injury ¡ – Loss ¡of ¡local ¡regulatory ¡factors ¡ ¡ – Accelerated ¡recruitment ¡of ¡ ¡ primordial ¡follicles ¡ Meirow et al. Hum Reprod 2007 6 ¡

3/18/16 ¡ Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡ • Depends ¡on: ¡ – Age ¡of ¡the ¡pa;ent ¡ • Prepubertal ¡ovaries ¡appear ¡to ¡be ¡more ¡resistant ¡to ¡ cytotoxic ¡agents: ¡More ¡follicles ¡or ¡no ¡ac;ve ¡ folliculogenesis ¡ – Type ¡of ¡chemotherapy ¡ ¡ – Cumula;ve ¡dose ¡of ¡chemotherapy ¡ Cohen ¡L. ¡Ann ¡N ¡Y ¡Acad ¡Sci. ¡2008 ¡ Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡ • Primary ¡ovarian ¡insufficiency ¡ – overt ¡(menses ¡are ¡absent ¡or ¡irregular) ¡ à ¡may ¡ regain ¡regular ¡menses. ¡ – occult ¡(the ¡ovary ¡is ¡damaged ¡but ¡menses ¡remain ¡ regular) ¡ • Both ¡may ¡result ¡in ¡higher ¡risk ¡of ¡infer;lity ¡and ¡ premature ¡manopause. ¡ • The ¡majority ¡of ¡women ¡who ¡remain ¡amenorrheic ¡1 ¡ year ¡aXer ¡treatment ¡will ¡not ¡regain ¡ovarian ¡func;on. ¡ Kil ¡WJ ¡et ¡al. ¡Breast ¡Cancer ¡Res ¡Treat. ¡2006 ¡ 7 ¡

3/18/16 ¡ Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡ Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡ Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡ Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡ 8 ¡

3/18/16 ¡ Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡ Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡ Effects ¡of ¡Radia$on ¡Therapy ¡ • Depends ¡on ¡ – Age ¡of ¡the ¡pa;ent ¡(Size ¡of ¡the ¡primordial ¡follicle ¡pool) ¡ – Dose ¡(total ¡dose ¡and ¡frac;ona;on ¡schedule) ¡ • Single ¡dose ¡is ¡more ¡gonadotoxic ¡than ¡frac;onated ¡doses ¡ – Radia;on ¡field ¡dependent ¡ • Direct ¡damage ¡to ¡the ¡ovary ¡ • Damage ¡to ¡the ¡hypothalamic-­‑pituatory ¡axis ¡– ¡delayed ¡puberty ¡ • Also ¡effects ¡uterine ¡func;ons ¡ – Altered ¡vasculature, ¡decreased ¡elas;city ¡and ¡volume. ¡ ¡ – Higher ¡risk ¡of ¡miscarriage, ¡IUGR ¡and ¡preterm ¡deliveries. ¡ Kriseman ¡and ¡Kovanci, ¡Fer$lity ¡Preserva$on ¡ ¡2012, ¡Springer ¡ ¡ 9 ¡

3/18/16 ¡ Radiotherapy ¡ ¡ ESD ¡decreases ¡with ¡increasing ¡age ¡ • ESD: ¡effec;ve ¡sterilizing ¡dose ¡-­‑ ¡dose ¡of ¡ovarian ¡failure ¡occurs ¡ immediately ¡aXer ¡treatment ¡in ¡97.5% ¡of ¡pa;ents. ¡ – At ¡birth: ¡20.3 ¡Gy ¡ – At ¡10 ¡years: ¡18.4 ¡Gy ¡ – At ¡20 ¡years: ¡16.5 ¡Gy ¡ – At ¡30 ¡years: ¡14.3 ¡Gy. ¡ • <40 ¡yrs ¡of ¡age: ¡5-­‑10 ¡Gy ¡radia;on ¡directly ¡to ¡the ¡pelvis ¡result ¡in ¡ amenorrhea ¡in ¡more ¡than ¡95% ¡of ¡women. ¡ • >40 ¡yrs ¡of ¡age: ¡3.75 ¡Gy ¡radia;on ¡directly ¡to ¡the ¡pelvis ¡result ¡in ¡ amenorrhea ¡in ¡almost ¡100% ¡of ¡women. ¡ Wallace ¡WH ¡et ¡al, ¡Int ¡J ¡Radiat ¡Oncol ¡Biol ¡Phys, ¡2005 ¡ Issues to be considered before fertility preservation • The ¡risk ¡of ¡sterility ¡with ¡the ¡proposed ¡treatment ¡ • The ¡overall ¡prognosis ¡for ¡the ¡pa;ent ¡ • The ¡poten;al ¡risks ¡of ¡delaying ¡treatment ¡ • The ¡impact ¡of ¡any ¡future ¡pregnancy ¡upon ¡the ¡risk ¡of ¡ tumor ¡recurrence ¡ • The ¡impact ¡of ¡any ¡required ¡hormonal ¡manipula;on ¡ on ¡tumor ¡itself ¡ • The ¡possibility ¡of ¡tumor ¡contamina;on ¡of ¡the ¡ harvested ¡;ssue ¡ 10 ¡

3/18/16 ¡ Op$ons ¡for ¡fer$lity ¡preserva$on ¡ • Recommended ¡ – Embryo ¡or ¡mature ¡oocyte ¡ cryopreserva;on ¡ – Ovarian ¡transposi;on ¡or ¡shielding ¡ • Inves$ga$onal ¡ – Cor;cal ¡and ¡whole ¡ovary ¡ cryopreserva;on ¡with ¡transplanta;on ¡or ¡ in-­‑vitro ¡matura;on ¡ – Ovarian ¡suppression ¡with ¡GnRH ¡agonist ¡ ASRM ¡and ¡ASOC ¡guidelines ¡ Op$ons ¡for ¡fer$lity ¡preserva$on ¡ ¡ • Should ¡be ¡tailored ¡according ¡to: ¡ – Pa;ent’s ¡age ¡ ¡ – Type ¡of ¡disease ¡ ¡ – Planned ¡treatment ¡ – Time ¡available ¡ ¡ – Whether ¡she ¡has ¡a ¡partner ¡ 11 ¡

3/18/16 ¡ Fer$lity ¡Preserva$on ¡ • Embryo ¡cryopreserva$on ¡ – Well-­‑established ¡ – Integral ¡part ¡of ¡the ¡IVF ¡programs ¡>25 ¡yrs ¡ – Highest ¡success ¡rates ¡ ¡ • Oocyte ¡cryopreserva$on ¡ – Avoids ¡requirement ¡for ¡partner ¡or ¡donor ¡ sperm ¡ Classical ¡Teaching ¡ LH ¡ Follicle ¡Development ¡ ¡ ¡ Progesterone ¡ Estrogen ¡ ¡ FSH ¡ Ovula$on ¡ Antral ¡follicle ¡ atresia ¡ Preovulatory ¡follicles ¡ 1 ¡ 14 ¡ 28 ¡ Cycle ¡ ¡Days ¡ 12 ¡

3/18/16 ¡ Ovarian ¡S;mula;on ¡ ¡ Oocyte ¡ retrieval ¡ GnRH ¡antagonist ¡ 36 ¡h ¡ Gonadotropins ¡ hCG ¡or ¡ GnRH ¡agonist ¡ Antral ¡follicle ¡ 1 ¡ 14 ¡ Cycle ¡ ¡Days ¡ Embryo ¡and ¡oocyte ¡cryopreserva$on ¡ • Problems: ¡ – Ovarian ¡s;mula;on ¡with ¡gonadotropins ¡ conven;onally ¡starts ¡during ¡menstrua;on ¡ ¡ – Time ¡interval ¡needed ¡for ¡ovarian ¡s;mula;on ¡and ¡ oocyte ¡retrieval ¡is ¡2-­‑6 ¡weeks. ¡ ¡ ¡ – Time ¡may ¡not ¡be ¡available ¡for ¡cancer ¡pa;ents ¡ – Ovarian ¡s;mula;on ¡associated ¡with ¡high ¡estrogen ¡ levels ¡which ¡may ¡not ¡be ¡safe ¡in ¡cases ¡of ¡hormone ¡ sensi;ve ¡tumors ¡such ¡as ¡breast ¡cancer ¡ ¡ • use ¡of ¡aromatase ¡inhibitors. ¡ Von ¡Wolff ¡et ¡al. ¡Fer$l ¡Steril ¡2009 ¡ Cakmak ¡and ¡Rosen ¡Fer$l ¡Steril ¡2013 ¡ 13 ¡