A Miscellany of Mul/variate Visualiza/ons of - PowerPoint PPT Presentation

A ¡Miscellany ¡of ¡Mul/variate ¡ Visualiza/ons ¡of ¡Pharmacovigilance ¡ Data ¡ Manfred ¡Hauben ¡MD, ¡MPH ¡ Pfizer ¡Inc ¡ New ¡York ¡University ¡Medical ¡Center ¡ Manfred.Hauben@Pfizer.com ¡

Objec/ve ¡ • To ¡share ¡selected ¡exercises ¡in ¡which ¡I ¡aLempted ¡to ¡use ¡MV ¡ sta/s/cs/visualiza/ons ¡to ¡beLer ¡understand ¡safety ¡data/issues ¡ • Very ¡embryonic ¡Looking ¡for ¡feedback ¡and ¡ideas ¡ ¡ • Front-­‑end ¡limita/ons ¡statement: ¡MVA ¡of ¡SRS ¡data ¡very ¡unlikely, ¡ if ¡ever, ¡to ¡be ¡determina/ve ¡in ¡answering ¡a ¡ques/ons ¡about ¡ safety ¡ • But ¡can ¡it ¡help ¡as ¡one ¡element/providing ¡enhaned ¡situa/onal ¡ awareness ¡over ¡the ¡usual ¡bivariate ¡(drug-­‑ADE) ¡summaries? ¡ 2 ¡

Mul/variate ¡Sta/s/cal ¡Methods ¡ • Correspondence ¡analysis* ¡ • Factor ¡Analysis* ¡ • Metric-­‑mul/-­‑dimensional ¡scaling ¡ • Hierarchical ¡cluster ¡analysis* ¡ • K-­‑means ¡clustering* ¡ • Discriminant ¡Analysis ¡ • Cross-­‑correla/on ¡(and ¡related ¡displays)* ¡ 3 ¡

• Three ¡forms ¡of ¡MVA ¡that ¡are ¡commonly ¡used ¡in ¡other ¡domains ¡to ¡visualize ¡the ¡rela/ve ¡ similari/es ¡or ¡dissimilari/es ¡of ¡objects ¡and ¡distances ¡between ¡objects ¡were ¡undertaken: ¡ hierarchical ¡cluster ¡analysis ¡(HCA), ¡simple ¡correspondence ¡analysis ¡(SCA), ¡and ¡metric ¡ mul/dimensional ¡scaling ¡(MMDS). ¡ ¡ ¡ • HCA ¡creates ¡nested ¡clusters ¡in ¡which ¡objects ¡(e.g. ¡drugs) ¡are ¡linked ¡based ¡on ¡similarity ¡of ¡ some ¡measure, ¡in ¡this ¡case ¡the ¡dispropor/onality ¡measures. ¡ ¡ ¡ • SCA ¡is ¡a ¡dimensionality ¡reduc/on ¡methods/visual ¡graphical ¡techniques ¡that ¡can ¡display ¡the ¡ rows ¡and ¡columns ¡of ¡a ¡higher ¡dimensional ¡con/ngency ¡table ¡or ¡configura/on ¡of ¡points ¡on ¡a ¡ 2-­‑dimensional ¡(2-­‑D) ¡map ¡or ¡plot. ¡ ¡Each ¡row ¡or ¡column ¡is ¡represented ¡as ¡a ¡point ¡on ¡a ¡ ¡plot. ¡In ¡ SCA ¡the ¡con/ngency ¡table ¡typically ¡consists ¡of ¡frequencies/case ¡counts ¡ ¡ • SCA ¡can ¡therefore ¡display ¡the ¡rela/ve ¡posi/ons ¡of ¡rows ¡(drugs ¡or ¡drug ¡scheduling ¡groups ¡in ¡this ¡case) ¡in ¡ the ¡column ¡space ¡(abuse-­‑related ¡AEs) ¡as ¡well ¡as ¡the ¡posi/on ¡of ¡columns ¡(abuse-­‑related ¡AEs) ¡in ¡the ¡row ¡ space ¡(drugs) ¡as ¡projected ¡on ¡a ¡2-­‑D ¡or ¡3-­‑D ¡map. ¡ ¡ ¡ • Distances ¡are ¡calculated ¡based ¡on ¡a ¡ χ 2 ¡distance ¡metric ¡for ¡SCA ¡Expressed ¡a ¡liLle ¡differently, ¡ ¡ • SCA ¡analyses ¡can ¡provide ¡a ¡2-­‑D ¡or ¡3-­‑D ¡projec/on ¡of ¡the ¡rela/ve ¡posi/ons ¡of ¡different ¡drugs/drug ¡ scheduling ¡classes ¡in ¡a ¡high-­‑dimensional ¡AE ¡space. ¡ ¡These ¡reduced ¡number ¡of ¡dimensions ¡should ¡explain ¡ most ¡of ¡the ¡varia/on ¡in ¡the ¡data. ¡ ¡

Basis ¡of ¡Factor ¡Analysis: ¡Geometric ¡View ¡

Safety ¡Issues ¡ • Drug ¡abuse ¡poten/al/scheduling ¡ • Duplicate ¡repor/ng ¡ • Severe ¡skin ¡reac/ons ¡ • Hepatoxicity ¡ • Differen/a/ng ¡syndromes ¡ • Torsade ¡de ¡pointes ¡ 6 ¡

Abuse ¡Liability ¡Poten/al/Scheduling ¡of ¡Tramadol ¡ • The ¡US ¡Department ¡of ¡Health ¡and ¡Human ¡Services ¡(HHS) ¡reviewed ¡all ¡available ¡data, ¡ performed ¡an ¡eight ¡factor ¡analysis ¡(pursuant ¡to ¡US ¡21 ¡CFR ¡§1308) ¡and ¡provided ¡a ¡ comprehensive ¡evalua/on ¡of ¡tramadol’s ¡abuse ¡poten/al, ¡along ¡with ¡a ¡recommenda/on ¡ for ¡scheduling ¡as ¡a ¡Schedule ¡IV ¡drug, ¡to ¡the ¡US ¡Drug ¡Enforcement ¡Agency ¡(DEA) ¡in ¡2010 ¡ (see ¡Office ¡of ¡Diversion ¡Control, ¡Drug ¡and ¡Chemical ¡Evalua/on, ¡2013). ¡ ¡ ¡ • Based ¡on ¡substan/al ¡evidence ¡suppor/ng ¡scheduling, ¡the ¡recommenda/on ¡of ¡HHS, ¡and ¡ their ¡own ¡eight-­‑factor ¡analysis, ¡the ¡DEA ¡placed ¡tramadol ¡in ¡Schedule ¡IV ¡of ¡the ¡CSA ¡in ¡ August ¡2014. ¡ ¡ ¡ • The ¡DEA ¡report ¡(Office ¡of ¡Diversion ¡Control, ¡Drug ¡and ¡Chemical ¡Evalua/on, ¡2013) ¡on ¡the ¡ scheduling ¡of ¡tramadol ¡indicated ¡that ¡toxicological, ¡forensic ¡and ¡prescrip/on ¡databases ¡ played ¡a ¡major ¡role ¡in ¡the ¡abuse ¡poten/al ¡assessment ¡while ¡spontaneous ¡reports ¡of ¡ abuse-­‑related ¡adverse ¡events ¡(AEs) ¡for ¡tramadol ¡submiLed ¡to ¡the ¡US ¡FDA ¡Adverse ¡Event ¡ Repor/ng ¡System ¡(FAERS) ¡database ¡played ¡a ¡very ¡limited ¡and ¡largely ¡qualita/ve ¡role ¡in ¡ the ¡assessment. ¡In ¡par/cular, ¡there ¡was ¡no ¡formal ¡analysis ¡of ¡the ¡overall ¡paLern ¡of ¡ abuse-­‑related ¡AEs ¡ ¡with ¡tramadol ¡compared ¡with ¡the ¡overall ¡paLern ¡associated ¡with ¡ each ¡drug ¡scheduling ¡class ¡(CS). ¡ 7 ¡

Objec/ve ¡ ¡ • The ¡key ¡objec/ve ¡of ¡this ¡specific ¡exercise ¡was ¡to ¡inves/gate ¡ the ¡poten/al ¡u/lity ¡of ¡mul/variate ¡sta/s/cal ¡analyses ¡(MVA) ¡ to ¡visualize ¡and ¡conceptualize ¡paLerns ¡of ¡spontaneously ¡ reported ¡AEs ¡related ¡to ¡drug ¡abuse ¡poten/al. ¡ ¡A ¡secondary ¡ objec/ve ¡was ¡to ¡assess ¡the ¡prac/cal ¡use ¡of ¡MVA ¡as ¡a ¡post-­‑ approval ¡signal ¡detec/on ¡method ¡for ¡abuse ¡and ¡as ¡ suppor/ng ¡data ¡for ¡scheduling ¡decisions. ¡ ¡

Basic ¡DM ¡Outputs ¡for ¡Drug ¡Abuse ¡Liability ¡ 9 ¡

Hierarchical ¡Cluster ¡Analysis ¡(results ¡stable) ¡

K-­‑Means ¡Clustering-­‑Bad ¡(no ¡surprise) ¡ K-Means Clustering Analysis (initial seeds based on hierarchical cluster analysis with Ward's linkage 140 Schedule NCS CS5 120 CS4 CS3 CS2 100 CS1 80 Count 60 40 20 0 C41 1 2 3 4 5 6 11 ¡

Correspondence ¡Analysis ¡

13 ¡

14 ¡

15 ¡

16 ¡

Parallel ¡Coordinates ¡ 17 ¡

Andrew’s ¡Fourier ¡Plot ¡ 18 ¡

SCHEDULE$ CS1* CS2 (single Ingredient)* CS2* CS3 (single Ingredient)* CS3* CS3-5 CS4 (single Ingredient)* CS4* CS5 (single Ingredient)* CS5* NCS Tramadol 19 ¡

Severe ¡Skin ¡Reac/ons ¡ • An ¡advisory ¡council ¡considered ¡whether ¡a ¡drug ¡was ¡associated ¡ with ¡SJS/TEN ¡ • One ¡member ¡offered ¡the ¡no/on ¡that ¡since ¡there ¡was ¡scien/fic ¡ support ¡for ¡drug ¡causing ¡AGEP ¡this ¡bolsters ¡the ¡case ¡for ¡SJS/TEN ¡ • Some ¡intui/ve ¡plausibility ¡as ¡all ¡are ¡T-­‑cell ¡mediated ¡ • But ¡detailed ¡immunophenotypes ¡different ¡ • SCAR-­‑specific ¡HLA ¡haplotypes ¡ • I ¡was ¡therefore ¡curious ¡if ¡no/on ¡had ¡any ¡validity ¡or ¡support ¡in ¡ SRS ¡data ¡ • Performed ¡factor ¡analysis ¡looking ¡for ¡covariance ¡ 20 ¡

Factor ¡Analysis ¡ 21 ¡

Hierarchical ¡Cluster ¡Analysis ¡ 22 ¡