Prof. Dr. Esin AKI-YALIN Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi - PowerPoint PPT Presentation

Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.  20000 in üzerinde farmasötik ürün var. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ABD de Yaşam süresinin uzaması 2010 Kadınlarda 81.5 MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır • Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: 1989 10.000 bileşikten birisi 12-16 yıl 1999 5.000 bileşik 12-16 yıl Günümüzde: 4.000 bileşik 8-10 yıl Maliyet 500 bilyon $ MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi • 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160 dan fazla öksüz ilaç onay almıştır. Prof. Dr. Esin AKI

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Keşfi Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD) MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları 5.000 – 10.000 İlaç Tasarım Bilgisayar destekli Çalışmaları İlaç Tasarımı (CADD) 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR CADDs Sentez Bilgisayar In Vitro, Destekli İlaç Tasarımı In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin ÇEŞİTLEME Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ Biyolojik Etkinin ETKEN Gözlenmesi MADDESİ MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ  İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir  Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar örnek  İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır  Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin ÇEŞİTLEME Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ Biyolojik Etkinin ETKEN Gözlenmesi MADDESİ MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ  Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır.  Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmektedir.  Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz.  Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

High-throughput Screening (HTS)  İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir  Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir  Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin ÇEŞİTLEME Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ Biyolojik Etkinin ETKEN Gözlenmesi MADDESİ MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)  Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir.  Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür. Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler.  İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevler  Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.  Deneme-yanılma yöntemi. Sistematik olarak çalışılır ya da CADD ile birlikte kullanılırsa yararlı olabilir. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin ÇEŞİTLEME Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ Biyolojik Etkinin ETKEN Gözlenmesi MADDESİ MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI  Biyolojik yolak bilinmeli  Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir  Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI (CADD) RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI ZAMAN KAZANÇ EMEK PARA

CADD’ in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM YÖNTEMLERİ  EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI Efektörden hareket edilir Efektörün yapısı bilinir  HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften hareket edilir Hedefin yapısı bilinir MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF RESEPTÖRLER ENZİMLER NÜKLEİK ASİTLER MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği

İlaç Tasarımı Çalışmaları (Moleküler Modelleme) EFEKTÖR TABANLI İLAÇ HEDEF TABANLI İLAÇ TASARIMI TASARIM ÇALIŞMALARI Farmakofor DOKİNG Analizleri 3D-QSAR CDOCKER HipHop CDOCKER HipHop AUTODOCK AUTODOCK CoMSIA CoMSIA CoMFA CoMFA HipoGen

MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

GELENEKSEL (2D) QSAR, QSPR Fizikokimyasal Parametreler Elektronik Hidrofobik Sterik İndikatör yarametreler MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

log 1/ C =  h (x) h +  e (x) e +  s (x) s + c  h (x) h HİDROFOBİK (LİPOFİLİK) ÖZELLİKLER  e (x) e ELEKTRONİK ÖZELLİKLER  s (x) s STERİK ÖZELLİKLER c KORELASYON SABİTESİ log 1/ C KİMYASAL BİLEŞİĞİN [ C = MOLAR KONSANTRASYON ŞEKLİNDE AKTİVİTE GÖSTEREN ] BİYOLOJİK ETKİ TERS LOGARİTMA DEĞERLERİ. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

> İLK KEZ 1970’TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR > MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb. > 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASIDIR MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI 1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN VERİ BANKALARI (DATABASE) 2) FRAGMAN VERİLERİ 3) TASLAK ÇİZMEK MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR  MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır. E tot = E str + E bend + E tors + E vdw + E elec + … E tot = Molekülün total enerjisi, E str = Bağ gerilim enerjisi, E bend = Bağ eğilimi enerjisi, E tors = Torsiyon enerjisi, E vdw = Van der Waals enerjisi, E elec = Elektrostatik enerji AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR > NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR. > TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları ORTEP drawing for molecules 1-4. MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Teşekkürler esinaki@ankara.edu.tr esinaki@ankara.edu.tr esinaki@ankara.edu.tr