PREDICTING PREDIC ING ¡T ¡THE ¡DISE HE ¡DISEASE ¡O SE ¡OF ¡A F ¡ALZ LZHEIMER ¡ ¡ HEIMER ¡ ¡ WIT WITH ¡SNP ¡BIOMA H ¡SNP ¡BIOMARK RKER ERS ¡A S ¡AND ¡CLINICA ND ¡CLINICAL ¡D L ¡DATA ¡ ¡ ¡ ¡ USING ¡D USING ¡DATA ¡MINING ¡MINING ¡CLA ¡CLASSIFICA SSIFICATIO ION ¡A N ¡APPR PPROACH: ¡ CH: ¡ DECISION ¡T DE CISION ¡TREE REE ¡Onur ¡ERDOĞAN ¡On r ¡ERDOĞAN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡YEŞİM ¡A ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡YEŞİM ¡AYDIN ¡SON YDIN ¡SON MEDICAL ¡INFORMATICS MIDDLE ¡EAST ¡TECHNICAL ¡UNIVERSITY
Outline q Mo#va#on ¡ q Introduc#on ¡ q Materials ¡& ¡Methods ¡ q Results ¡ q Discussion ¡ q Future ¡Work ¡
MoFvaFon § Recent ¡developments ¡in ¡biotechnology ¡have ¡allowed ¡the ¡high-‑throughput ¡data ¡genera#on ¡ from ¡biological ¡samples. ¡ § So ¡genomic ¡medicine ¡is ¡about ¡taking ¡a ¡whole-‑genome ¡view ¡to ¡gene#c ¡disorders ¡so ¡we ¡can ¡ discover: ¡ § If ¡a ¡person ¡is ¡associated ¡with ¡suscep#bility ¡to ¡complex ¡diseases ¡ ¡ § The ¡iden#fica#on ¡of ¡the ¡underlying ¡gene#c ¡reasons ¡ § Insight ¡into ¡the ¡pathoe#ology ¡of ¡the ¡disease ¡ § How ¡to ¡select ¡the ¡appropriate ¡treatment ¡ § How ¡to ¡prevent ¡disease ¡
MoFvaFon ¡(Contd) § In ¡this ¡study ¡we ¡have ¡applied ¡one ¡of ¡the ¡widely ¡used ¡data ¡mining ¡classifica#on ¡methodology: ¡ “decision ¡tree” ¡for ¡associa#ng ¡the ¡SNP ¡Biomarkers ¡and ¡clinical ¡data ¡with ¡the ¡Alzheimer’s ¡disease ¡ (AD), ¡which ¡is ¡the ¡most ¡common ¡form ¡of ¡“demen#a”. ¡ § To ¡determine ¡whether ¡clinical ¡informa#on ¡contributes ¡to ¡the ¡performance ¡of ¡the ¡classifier ¡(predic#on ¡ model). ¡ § To ¡determine ¡which ¡aSributes’ ¡combina#on ¡(SNPs ¡or ¡clinical ¡or ¡demographic ¡features) ¡make ¡individuals ¡ risky ¡in ¡terms ¡of ¡Alzheimer’s ¡Disease. ¡
IntroducFon § Gene#c ¡disorders ¡are ¡illnesses ¡caused ¡by ¡one ¡or ¡more ¡abnormali#es ¡in ¡the ¡human ¡genome. ¡ § Modern ¡gene#cs ¡so ¡far ¡has ¡had ¡its ¡major ¡impact ¡on ¡medicine ¡by ¡defining ¡diseases ¡caused ¡by ¡ visible ¡chromosomal ¡defects ¡and ¡by ¡finding ¡varia#ons ¡in ¡a ¡gene ¡( ¡mutant ¡gene). ¡ § Single ¡gene ¡diseases ¡ § Over ¡1500 ¡muta#ons ¡detected ¡ § Generally ¡rare ¡ § Follows ¡Mendelian ¡inheritance ¡(autosomal ¡dominant) ¡ § Most ¡mul#factorial, ¡chronic ¡diseases ¡ ¡are ¡generally ¡caused ¡by ¡the ¡combined ¡effects ¡of ¡ gene#c ¡varia#on ¡on ¡different ¡genomic ¡loca#ons. ¡(i.e. ¡Alzheimer’s ¡Disease, ¡Joint ¡Ilness) ¡ § No ¡clear ¡paSern ¡of ¡inheritence ¡(enviromental ¡factors ¡may ¡affect) ¡ § Common ¡in ¡popula#on ¡ § Results ¡from ¡the ¡interac#ons ¡of ¡mul#ple ¡genes ¡
IntroducFon ¡(Contd) § The ¡most ¡common ¡gene#c ¡varia#ons ¡are ¡single ¡DNA ¡building ¡block ¡altera#ons ¡which ¡are ¡the ¡ challenging ¡aspect ¡of ¡the ¡post-‑genome ¡biology. ¡ § Finding ¡DNA ¡muta#ons ¡in ¡genes ¡that ¡cause ¡or ¡contribute ¡to ¡a ¡disease ¡is ¡one ¡of ¡the ¡most ¡ challenging ¡tasks. ¡However, ¡it ¡is ¡like ¡looking ¡for ¡a ¡needle ¡in ¡a ¡haystack ¡since ¡millons ¡of ¡SNPs ¡exist ¡ in ¡human ¡genome. ¡ § Gene#c ¡reason ¡behind ¡individual ¡phenotypic ¡differences ¡ § Basis ¡of ¡many ¡complex ¡diseases ¡ § Intelligent ¡computa#onal ¡techniques ¡are ¡needed ¡in ¡order ¡to ¡draw ¡conclusions ¡from ¡the ¡high ¡ amount ¡of ¡data. ¡ § Data ¡mining ¡methods ¡have ¡become ¡promising ¡in ¡determining ¡of ¡the ¡significant ¡gene#c ¡ ¡ ¡ varia#on ¡among ¡individuals. ¡ § Supervised ¡learning ¡(Decision ¡Tree, ¡Support ¡Vector ¡Machines, ¡Ar#ficial ¡Neural ¡Networks ¡etc.) ¡ § Unsupervised ¡learning ¡(K-‑means ¡clustering, ¡hierarchical ¡clustering ¡etc.) ¡
Background ¡InformaFon ¡ Biological ¡Background ¡ SNPs ¡ § Single ¡Nucleo#de ¡Polymorphisms(SNPs) ¡are ¡the ¡most ¡common ¡DNA ¡sequence ¡varia#on ¡where ¡ only ¡a ¡single ¡nucleo#de ¡(A,T,C,G) ¡in ¡the ¡human ¡genome ¡differs ¡between ¡individuals. ¡ Humans ¡share ¡about ¡99.9% ¡sequence ¡iden#ty ¡ § The ¡other ¡0.1% ¡(about ¡10 ¡million ¡bases) ¡are ¡mostly ¡SNPs ¡ § SNPs ¡occur ¡approximately ¡every ¡3000 ¡bases ¡ § Most ¡SNPs ¡have ¡only ¡2 ¡alleles ¡ § Most ¡SNPs ¡not ¡in ¡coding ¡regions ¡(99% ¡not ¡in ¡genes) ¡ § SNPs ¡can ¡cause ¡silent, ¡harmless, ¡harmful, ¡or ¡latent ¡changes ¡ § When ¡frequent ¡enough ¡in ¡a ¡popula#on ¡they ¡can ¡be ¡linked ¡to ¡specific ¡traits, ¡e.g. ¡a ¡disease ¡ § In ¡reality ¡few ¡SNPs ¡act ¡on ¡their ¡own ¡ §
Background ¡InformaFon ¡ Biological ¡Background ¡(Contd) G ¡A ¡C ¡ ¡-‑-‑-‑-‑-‑-‑ ¡ ¡G ¡A ¡G ¡ SNP ¡ ¡ Leucine ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Leucine ¡ ¡
Background ¡InformaFon ¡ Biological ¡Background ¡(Contd) C ¡T ¡A ¡ ¡-‑-‑-‑-‑-‑-‑ ¡ ¡C ¡T ¡T ¡ SNP ¡ ¡ Aspar1c ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Valine ¡ ¡Acid ¡
Material ¡& ¡Methods ¡ Dataset ¡ The ¡AD ¡genotyping ¡and ¡phenotyping ¡data ¡is ¡obtained ¡from ¡GENADA. ¡Throughout ¡authorized ¡access, ¡we ¡ § reached ¡ ¡1718 ¡par#cipant’s ¡individual ¡level ¡data ¡. ¡ GENADA ¡dataset ¡contains ¡both ¡genotypic ¡informa#on ¡and ¡phenotyping ¡informa#on. ¡ § In ¡this ¡study ¡410907 ¡SNPs ¡are ¡captured ¡for ¡each ¡individuals ¡in ¡9 ¡medical ¡centers ¡in ¡Canada ¡from ¡eligible ¡ § individuals ¡who ¡have ¡Alzheimer’s ¡disease ¡at ¡the ¡level ¡of ¡mild ¡to ¡moderate, ¡a ¡group ¡of ¡ethnically ¡matched ¡ controls ¡who ¡are ¡not ¡yet ¡considered ¡AD. ¡
Material ¡& ¡Methods ¡(Contd) ¡ Preprocessing ¡(takes ¡60% ¡of ¡efforts ¡of ¡whole ¡process) ¡ ¡ Integra#ng ¡Data ¡ § GENADA ¡contains ¡different ¡repositories ¡in ¡terms ¡of ¡genotype ¡data ¡or ¡laboratory ¡results. ¡Each ¡ repository ¡created ¡by ¡individual ¡IDs. ¡ § Genotyping ¡ ¡data ¡(SNPs), ¡phenotype ¡informa#on ¡and ¡clinical ¡informa#on ¡are ¡joined ¡using ¡ structured ¡query ¡language. ¡
Material ¡& ¡Methods ¡(Contd) ¡ In ¡addi#on ¡to ¡genotype ¡data, ¡clinical ¡aSributes ¡are ¡included ¡in ¡the ¡study ¡for ¡the ¡predic#on ¡of ¡AD. ¡ Variable ¡Name Descrip1on Subject ¡ID Individual ¡iden#fica#on ¡number. age Diagnosis ¡age ¡(for ¡controls). age_on Onset ¡age ¡of ¡AD ¡(for ¡pa#ents). gender Sex ¡of ¡the ¡individuals. case/control Informa#on ¡about ¡affec#on ¡status. Body ¡Mass ¡Index(BMI) Body ¡fatness ¡for ¡individuals. CHOL(mmol/l) Amount ¡of ¡fat ¡lipid ¡ ¡carried ¡in ¡the ¡blood ¡by ¡molecules ¡called ¡lipoproteins. HB(g/l) Amount ¡of ¡proteins ¡that ¡are ¡found ¡in ¡red ¡blood ¡cells. HBA1C_PCT Percentage ¡of ¡hemoglobin ¡in ¡red ¡blood ¡cells ¡(erythrocytes) ¡that ¡is ¡#ed ¡up ¡to ¡glucose. HDLCH(mmol/l) Amount ¡of ¡high ¡density ¡lipoprotein. LDLCH(mmol/l) Amount ¡of ¡low ¡density ¡lipoprotein. TRIG(mmol/l) Amount ¡of ¡triglycerides ¡in ¡blood ¡plasma. WBC(giga/l) The ¡number ¡of ¡leukocytes ¡in ¡the ¡blood ¡.
Material ¡& ¡Methods ¡(Contd) ¡ Preprocessing ¡(takes ¡60% ¡of ¡efforts ¡of ¡whole ¡process) ¡ ¡ Dimension ¡Reduc#on ¡ In ¡this ¡study, ¡from ¡the ¡high ¡dimension ¡of ¡data ¡aSributes, ¡the ¡subset ¡which ¡contains ¡the ¡highest ¡ significant ¡data ¡aSributes ¡are ¡chosen ¡for ¡the ¡decision ¡tree ¡predic#on ¡model ¡construc#on. ¡ § GWAS ¡ § AHP ¡Scoring ¡
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