New and Emerging Drugs for Lipid Disorders John Kane, - PDF document

3/19/16 ¡ New ¡and ¡Emerging ¡Drugs ¡for ¡ Lipid ¡Disorders ¡ John ¡Kane, ¡MD, ¡PhD ¡ Conflict ¡of ¡Interest ¡ • Research ¡grant ¡from ¡Alexion, ¡Inc. ¡ 1 ¡

3/19/16 ¡ Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡ Liver ¡ ¡ Capillary ¡ ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡ wall ¡ Lipase ¡ 0 ¡ Golgi ¡ ¡ 0 1 -­‑ B apparatus ¡ C ¡ TG ¡ C ¡ C ¡ VLDL ¡ C ¡ Receptor ¡ TG ¡ ¡ 0 0 1 Lysosome ¡ -­‑ CE ¡ B Peripheral ¡ Remnant ¡ Cell ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ Lysosome ¡ LDL ¡ Receptor ¡ New ¡Agent ¡for ¡HoFH ¡ • MTTP ¡inhibitor ¡(Lomitapide; ¡REM ¡status) ¡ • MTTP ¡is ¡located ¡on ¡the ¡endoplasmic ¡reXculum ¡ of ¡hepatocytes ¡and ¡enterocytes ¡ ¡ ¡Mediates ¡transfer ¡of ¡CE ¡and ¡TG ¡to ¡apo ¡B ¡ ¡ ¡Needed ¡for ¡formaXon ¡of ¡VLDL ¡and ¡chylos ¡ • Diarrhea ¡and ¡hepaXc ¡steatosis ¡– ¡dose ¡related ¡ side ¡effects ¡ • Average ¡50% ¡reducXon ¡in ¡LDL-­‑C ¡ 2 ¡

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3/19/16 ¡ New ¡Agent ¡for ¡HoFH ¡ • Apo ¡B-­‑100 ¡mRNA ¡anXsense ¡oligonucleoXde ¡ – Mipomersin ¡(REM ¡status) ¡ • Blocks ¡translaXon ¡of ¡gene ¡product, ¡impairing ¡ lipoprotein ¡assembly ¡and ¡reducing ¡levels ¡of ¡ VLDL, ¡IDL, ¡LDL ¡(about ¡30%), ¡and ¡Lp(a) ¡ • Subcutaneous ¡injecXon ¡site ¡reacXons ¡and ¡flu-­‑ like ¡symptoms. ¡10% ¡have ¡a ¡reversible ¡increase ¡ in ¡hepaXc ¡steatosis ¡ Apo ¡C-­‑III ¡ANTISENCE ¡ • APO ¡C-­‑III ¡inhibits ¡LPL ¡ • Possible ¡role ¡in ¡gram ¡negaXve ¡sepsis ¡ • LOF ¡mutaXons ¡reduce ¡triglycerides ¡ • OligonucleoXde ¡therapy ¡lowered ¡ triglycerides ¡in ¡a ¡phase ¡3 ¡trial ¡ ¡ Gaudet ¡D, ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2015; ¡373: ¡438-­‑47 ¡ 4 ¡

3/19/16 ¡ PCSK9 ¡Inhibitor ¡ ¡ • Proprotein ¡convertase ¡subXlisin/kexin ¡9 ¡is ¡ secreted ¡by ¡hepatocytes; ¡chaperones ¡the ¡LDL ¡ receptor ¡from ¡the ¡cell ¡surface ¡into ¡the ¡cell ¡for ¡ lysosomal ¡degradaXon ¡ • Loss ¡of ¡funcXon ¡mutaXons ¡result ¡in ¡very ¡low ¡ LDL-­‑C ¡(15 ¡to ¡40 ¡mg/dL) ¡& ¡very ¡low ¡risk ¡of ¡CVD ¡ • Humanized ¡monoclonal ¡anXbody ¡inhibits ¡ effect ¡on ¡LDL ¡receptor; ¡useful ¡in ¡staXn ¡ intolerance ¡or ¡if ¡LDL-­‑C ¡goal ¡not ¡achieved ¡ Recycling ¡of ¡LDLRs ¡Enables ¡Efficient ¡ Clearance ¡of ¡LDL-­‑C ¡ParXcles ¡ Increased ¡LDLR ¡surface ¡concentra5on ¡ LDLR ¡recycling ¡ Lysosomal ¡degrada5on ¡ LDL-­‑C ¡= ¡low-­‑density ¡lipoprotein ¡cholesterol ¡ 1. ¡Steinberg ¡D, ¡et ¡al. ¡ Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci . ¡2009;106:9546-­‑9547. ¡ 2. ¡Goldstein ¡JL, ¡et ¡al. ¡ Arterioscler ¡Thromb ¡Vasc ¡Biol . ¡ 2009;29:431-­‑438. ¡ 3. ¡Brown ¡MS, ¡et ¡al. ¡ Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci . ¡1979;76:3330-­‑3337. ¡ 5 ¡

3/19/16 ¡ PCSK9 ¡Regulates ¡the ¡Surface ¡Expression ¡of ¡ ¡ LDLRs ¡by ¡Targe5ng ¡for ¡Lysosomal ¡Degrada5on ¡ Decreased ¡LDLR ¡surface ¡concentra5on ¡ PCSK9 ¡secre5on ¡ Lysosomal ¡degrada5on ¡ LDLR/PCSK9 ¡ ¡ routed ¡to ¡lysosome ¡ PCSK9 ¡= ¡proprotein ¡convertase ¡subXlisin/kexin ¡type ¡9 ¡ 1. ¡Qian ¡YW, ¡et ¡al. ¡ J ¡Lipid ¡Res . ¡2007;48:1488-­‑1498. ¡ 2. ¡Horton ¡JD, ¡et ¡al. ¡ J ¡Lipid ¡Res . ¡2009;50:S172-­‑S177. ¡ 3. ¡Brown ¡MS, ¡et ¡al. ¡ Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci . ¡1979;76:3330-­‑3337. ¡ 4. ¡Steinberg ¡D, ¡et ¡al. ¡ Proc ¡Natl ¡Acad ¡Sci . ¡2009;106:9546-­‑9547. ¡ 5. ¡ Goldstein ¡JL, ¡et ¡al. ¡ Arterioscler ¡Thromb ¡Vasc ¡Biol . ¡2009;29:431-­‑438. ¡ 6. ¡ Zhang ¡DW, ¡et ¡al. ¡J ¡Biol ¡Chem. ¡ 2007;282:18602-­‑18612. ¡ ¡ ¡ 6 ¡

3/19/16 ¡ AMP ¡Kinase ¡AcXvator ¡ ¡ • Senses ¡energy ¡status ¡via ¡adenosine ¡monoPO4 ¡levels ¡ • Decreases ¡famy ¡acid ¡synthesis ¡[FCH, ¡NASH, ¡obesity] ¡ • Decreases ¡triglyceride ¡synthesis ¡[FCH, ¡hyperTG] ¡ • Increases ¡oxidaXon ¡of ¡famy ¡acids ¡[FCH, ¡NASH, ¡insulin ¡ resistance] ¡ • Increases ¡glucose ¡oxidaXon ¡in ¡muscle ¡via ¡Glut4 ¡ [insulin ¡resistance] ¡ • Decreases ¡cholesterol ¡synthesis ¡[Hyperbeta] ¡ • SXmulates ¡mitochondrial ¡replicaXon ¡[DM, ¡obesity] ¡ 7 ¡

3/19/16 ¡ ¡ Agents ¡in ¡Development ¡That ¡Reduce ¡ Triglycerides ¡ ¡ ¡ • SCAP ¡(SREBP ¡cleavage ¡acXvaXng ¡protein) ¡ ¡ inhibitors ¡ – SCAP ¡cleaves ¡SREBP ¡precursor; ¡SREBP2 ¡ iniXates ¡cholesterol ¡biosynthesis; ¡SREBP1C ¡ – ¡FA ¡biosynthesis ¡ • FXR ¡(farnesoid ¡X ¡receptor) ¡ligand ¡ – acts ¡like ¡a ¡bile ¡acid, ¡causing ¡feedback ¡ inhibiXon ¡of ¡bile ¡acid ¡synthesis ¡and ¡ decreasing ¡secreXon ¡of ¡VLDL ¡ ¡ ¡ Agents ¡in ¡Development ¡That ¡Reduce ¡ Triglycerides ¡ ¡ • FGF21 ¡(fibroblast ¡growth ¡factor ¡21) ¡ – improves ¡insulin ¡sensiXvity ¡& ¡beta ¡cell ¡ funcXon, ¡reduces ¡TG ¡ • ANGPTL3 ¡(angiopoieXn-­‑like ¡protein ¡3) ¡ inhibitor ¡ – reduces ¡TG ¡and ¡LDL; ¡increases ¡half ¡life ¡ of ¡LPL ¡ 8 ¡

3/19/16 ¡ LAL ¡DEFICIENCY ¡ • Inability ¡to ¡hydrolyse ¡cholesterol ¡esters ¡in ¡liver ¡ • Elevated ¡LDL-­‑C, ¡low ¡HDL-­‑C ¡ • Hepatomegaly, ¡liver ¡failure ¡ • ASHD ¡ • Recombinant ¡LAL ¡effecXve ¡in ¡phase ¡3 ¡trial ¡ ¡ Burton ¡BK, ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2015; ¡373: ¡1010-­‑20 ¡ 9 ¡

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3/19/16 ¡ ANGIOPOIETIN-­‑LIKE ¡PROTEINS ¡ • Eight ¡member ¡family ¡ • AngiopoieXn-­‑like ¡3, ¡4, ¡and ¡8 ¡inhibit ¡LPL ¡ • AngiopoieXn-­‑like ¡4 ¡directs ¡triglyceride ¡famy ¡ acids ¡to ¡brown ¡adipose ¡Xssue ¡ • AngiopoieXn-­‑like ¡8 ¡induces ¡proliferaXon ¡of ¡ pancreaXc ¡beta ¡cells ¡ • Many ¡effects ¡on ¡cell ¡proliferaXon, ¡cancer, ¡ arterioscleroXc ¡vascular ¡disease ¡(MI) ¡ 11 ¡

3/19/16 ¡ PreBeta-1 HDL Metabolism ¡ A-I Large ¡ CETP ¡ Chylos ¡ spherical ¡ ¡ VLDL ¡ (alpha) ¡HDL ¡ IDL ¡ LDL ¡ LCAT ¡ A-I ABCA1 ¡ Transporter ¡ Free ¡ Cholesterol ¡ SR -­‑ BI ¡ Peripheral ¡Cell ¡ Liver ¡ PLTP ¡ A-I Removal ¡and ¡degrada5on ¡ De ¡novo ¡synthesis ¡of ¡apo ¡A-­‑I ¡ Pre β ¡-­‑1 ¡HDL ¡ liver ¡and ¡intes5ne ¡ A-I 12 ¡

3/19/16 ¡ High ¡levels ¡of ¡prebeta-­‑1 ¡HDL ¡are ¡associated ¡with ¡increased ¡ risk ¡of ¡CHD ¡and ¡MI ¡ CHD Myocardial ¡infarc5on OR ¡(95% ¡CI) p OR ¡(95% ¡CI) p UNADJUSTED Pre ¡ ¡β ¡1 ¡HDL ¡TerXles <4.171 1.00 ¡(reference) ¡ -­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ 1.00 ¡(ref) ¡ -­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ 4.171-­‑8.838 1.41(1.06-­‑1.88) ¡ 0.020 ¡ 1.25(0.85-­‑1.84) ¡ 0.249 ¡ >8.838 1.58(1.19-­‑2.11) ¡ 0.002 ¡ 1.74(1.21-­‑2.51) ¡ 0.003 ¡ Likelihood-­‑raXo ¡test 21.4 ¡ <0.001 ¡ 18.4 ¡ <0.001 ¡ ADJUSTED Pre ¡ ¡β ¡1 ¡HDL ¡TerXles <4.171 1.00(reference) ¡ -­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ ¡ 1.00(ref) ¡ -­‑ ¡-­‑ ¡-­‑ ¡ ¡ 4.171-­‑8.838 1.35(0.92-­‑1.96) ¡ 0.124 ¡ 1.17(0.75-­‑1.83) ¡ 0.483 ¡ >8.838 1.64(1.1-­‑2.44) ¡ 0.015 ¡ 1.91(1.22-­‑3.00) ¡ 0.005 ¡ Likelihood-­‑raXo ¡test 12.8 ¡ 0.002 ¡ 19.4 ¡ <0.001 ¡ TerXles ¡of ¡pre β -­‑1 ¡HDL ¡as ¡% ¡of ¡total ¡apoA-­‑I ¡ ¡in ¡plasma ¡ OR ¡adjusted ¡for ¡: ¡age, ¡gender, ¡BMI, ¡race, ¡HTN, ¡smoking ¡status, ¡DM2, ¡HDL-­‑C, ¡LDL ¡-­‑C, ¡TG, ¡lipid-­‑lowering ¡ medicaXons ¡ Guey ¡L ¡et ¡al. ¡Am ¡J ¡Cardiol ¡2011 ¡Aug ¡1;108:360-­‑6 ¡ 13 ¡