Lecture 7: RNA folding Chapter 6 Problem 6.51 in - PowerPoint PPT Presentation

Lecture ¡7: ¡RNA ¡folding ¡ Chapter ¡6 ¡– ¡Problem ¡6.51 ¡in ¡Jones ¡and ¡Pevzner ¡ ¡ and ¡the ¡ Turner ¡model ¡ ¡ Spring ¡2017 ¡ February ¡7, ¡2017 ¡

RNA ¡Basics ¡ — RNA ¡bases ¡A,C,G,U ¡ — Canonical ¡Base ¡Pairs ¡ ◦ A-­‑U ¡ ◦ G-­‑C ¡ ◦ G-­‑U ¡ “wobble” ¡pairing ¡ ◦ Bases ¡can ¡only ¡pair ¡with ¡ one ¡other ¡base. ¡ Image: http://www.bioalgorithms.info/ 2

RNA ¡Structural ¡Levels ¡ ¡ AAUCG...CUUCUUCCA Primary Primary Secondary Tertiary 3

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡ Pseudoknot Stack Internal Loop Single-Stranded Bulge Loop Junction (Multiloop) Hairpin loop 4

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡ A G C G C A U C 5 Zuker (1981) Nucleic Acids Research 9(1) 133-149

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ Simple Example: Maximizing Base Pairing 6

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ S(i,j) is the folding of the subsequence of the RNA strand from index i to index j which results in the highest number of base pairs 7

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ 8

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ 9

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ 10

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ 11

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡ S(i,j) is the folding of the subsequence of the RNA strand from index i to index j which results in the Simple Example: highest number of base pairs Maximizing Base Pairing 12 http://bioalgorithms.info

Circular ¡RepresentaSon ¡ Images – David Mount 13

Pseudoknots ¡ Images – David Mount — Pseudoknots ¡cause ¡a ¡breakdown ¡in ¡the ¡presented ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm. ¡ — In ¡order ¡to ¡form ¡a ¡pseudoknot, ¡checks ¡must ¡be ¡made ¡to ¡ensure ¡ base ¡is ¡not ¡already ¡paired ¡– ¡this ¡breaks ¡down ¡the ¡divide ¡and ¡ conquer ¡recurrence ¡relaSons. ¡ 14

Simplifying ¡AssumpSons ¡ • RNA ¡folds ¡into ¡one ¡minimum ¡free-­‑energy ¡ structure. ¡ ¡ • There ¡are ¡no ¡knots ¡(base ¡pairs ¡never ¡cross). ¡ • The ¡energy ¡of ¡a ¡parScular ¡base ¡pair ¡in ¡a ¡double ¡ stranded ¡region ¡is ¡sequence ¡independent. ¡ • Neighbors ¡do ¡not ¡influence ¡the ¡energy. ¡ • Was ¡solved ¡by ¡dynamic ¡programming, ¡Zucker ¡and ¡ Steigler ¡1981 ¡ 15

Sequence ¡Dependent ¡Base ¡Pair ¡Energy ¡Values ¡ (Nearest ¡Neighbor ¡Model) ¡ U U U U C G C G U A G C A U A U G C G C A UCGAC 3’ A UCGAC 3’ 5’ 5’ Example values: GC GC GC GC AU GC CG UA -2.3 -2.9 -3.4 -2.1 16

Free ¡Energy ¡ComputaSon ¡(Nearest ¡Neighbor ¡ Model) ¡ U U +5.9 4 nt loop -1.1 mismatch of hairpin A A -2.9 stacking G C G C -2.9 stacking +3.3 1nt bulge A -1.8 stacking G C -0.9 stacking U A A U -1.8 stacking 5’ dangling C G -2.1 stacking A U -0.3 A 3’ -0.3 A 5’ G= - 4.9 kcal/mol 17

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡ Stack 18

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡ • Stacking ¡energy ¡-­‑ ¡assign ¡negaSve ¡energies ¡to ¡these ¡ between ¡base ¡pair ¡regions. ¡ • Energy ¡is ¡influenced ¡by ¡the ¡nearest ¡closing ¡base ¡pair ¡ • These ¡energies ¡are ¡esSmated ¡experimentally ¡from ¡small ¡ syntheSc ¡RNAs. ¡ ¡ • PosiSve ¡energy ¡-­‑ ¡added ¡for ¡low ¡entropy ¡regions ¡such ¡ as ¡bulges, ¡loops, ¡etc. ¡ ¡ 19

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡ Hairpin loop 20

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡ • Hairpin ¡energy: ¡ • Experimentally ¡measured ¡for ¡hairpins ¡of ¡length ¡5, ¡6, ¡7, ¡8, ¡… ¡ up ¡to ¡a ¡maximum. ¡ExtrapolaSon ¡above ¡the ¡maximum. ¡ • The ¡closing ¡pair ¡affects ¡the ¡energy. ¡DisSnguish ¡between ¡A-­‑ U ¡and ¡C-­‑G. ¡ ¡ ¡ 21

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡ Internal Loop Bulge Loop 22

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡ • Bulge/Internal ¡energy: ¡ • Let ¡L 1, ¡L 2 ¡denote ¡the ¡lengths ¡of ¡the ¡two ¡sides ¡of ¡the ¡bulge/ internal ¡loop. ¡ • Experimentally ¡measured ¡for ¡different ¡values ¡of ¡L 1, ¡L 2 . ¡ • In ¡pracSce ¡for ¡computaSonal ¡convenience, ¡the ¡energy ¡is ¡ given ¡as ¡funcSon ¡of ¡L 1 ¡ ¡+ ¡L 2 ¡ by ¡a ¡lookup ¡table ¡and ¡ extrapolaSon. ¡ 23

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡ Junction (Multiloop) 24

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡ • MulSloop ¡energy: ¡ • Let ¡U ¡denote ¡the ¡number ¡of ¡unpaired ¡bases. ¡ • Let ¡P ¡denote ¡the ¡number ¡of ¡base ¡pairs. ¡ ¡ • The ¡free ¡energy ¡is ¡an ¡affine ¡funcSon ¡of ¡U ¡and ¡P: ¡ a 1 + a 2 U + a 3 P. • This ¡is ¡the ¡least ¡accurate ¡component ¡of ¡the ¡NN ¡model. ¡ 25