Islet Function and the Treatment of Diabetes Gregory Ku, MD PhD - PDF document

3/17/16 ¡ Islet Function and the Treatment of Diabetes Gregory Ku, MD PhD Assistant Professor in Residence UCSF Diabetes Center Division of Endocrinology and Metabolism diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Outline • The pancreatic beta cell is the key player in all forms of diabetes mellitus. – Type 1 – MODY – Mitochondrial diabetes – Type 2 • Can we can prevent beta cell failure in type 2 diabetes? diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 1 ¡

3/17/16 ¡ The pancreatic islet diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ The pancreatic islet and the beta cell Blue = DNA Green = insulin (beta cell) Red = glucagon (alpha cell) Not shown: somatostatin (delta) pancreatic polypeptide (gamma) ghrelin (episilon) diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 2 ¡

3/17/16 ¡ Type 1 diabetes: autoimmune beta cell destruction Pancreas biopsies from new type 1 diagnoses glucagon anti-CD3 Itoh et al., JCI 1993; 92:2313. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Beta cell dysfunction precedes type 1 diagnosis by many years Finnish, at risk HLA, screened at 3 months Black line = transient ICA positive, no type 1 n=192 Dotted line = eventual type 1, n=220 p=0.001, 4-6 years no change in HOMA-IR Koskinen et al. Eur J Endo 2016; 174(3):251-259 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 3 ¡

3/17/16 ¡ Atypical type 1? • The patient was a 31-year-old Caucasian female who had been diagnosed with T1D at the age of 5 and treated with insulin thereafter. Her T1D was complicated by retinopathy and nephropathy, and she developed end- stage renal disease in her 20s. During the evaluation, her C-peptide level was found to be 7.32 ng/mL (normal range, 0.8–3.9). Her family history was significant for T1D in her brother and mother, as well as multiple members on the maternal side of her family. Vellanki et al. AACE 2015; 1(2)::e123-e126. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ A case of atypical type 1 DM? • The patient was a 31-year-old Caucasian female who had been diagnosed with T1D at the age of 5 and treated with insulin thereafter. Her T1D was complicated by retinopathy and nephropathy, and she developed end- stage renal disease in her 20s. During the evaluation, her C-peptide level was found to be 7.32 ng/mL (normal range, 0.8–3.9). Her family history was significant for T1D in her brother and mother, as well as multiple members on the maternal side of her family. Vellanki et al. AACE 2015; 1(2)::e123-e126. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 4 ¡

3/17/16 ¡ Maturity Onset Diabetes of the Young Autosomal dominant diabetes, usually before 25 years old 80% are misdiagnosed! MODY1 HNF4A MODY2 GCK MODY3 HNF1A MODY4 PDX1 MODY5 HNF1B MODY6 NEUROD1 MODY7 KLF11 MODY8 CEL MODY9 PAX4 MODY10 insulin MODY11 BLK MODY12 ABCC8 MODY13 KCNJ11 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ It does it matter to know if you have MODY Pearson et al. Lancet 2003; 362(9392):1275-1281. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 5 ¡

3/17/16 ¡ Mechanism? • MODY3 patients have increased sensitivity to sulfonylurea, lower insulin resistance compared to type 2 patients. • MODY1 patients respond well to sulfonylurea therapy as well. • Unfortunately, there is progressive beta cell decline and eventual need for insulin. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Another case of atypical type 1? • This is a 20-year-old male, the product of a consanguineous marriage. He had a diagnosis of T1DM at the age of 8 years and complained from visual deficiency since early infancy. Ophthalmologic examination disclosed bilateral optic atrophy. In addition, hearing loss, diabetes insipidus and neurogenic bladder were recognized. He has a younger brother also with T1DM in whom a subsequent funduscopic examination revealed bilateral optic atrophy. Blanco-Aguirre et al. Gene 566(1):63-67 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 6 ¡

3/17/16 ¡ Case 1 • This is a 20-year-old male, the product of a consanguineous marriage. He had a diagnosis of T1DM at the age of 8 years and complained from visual deficiency since early infancy. Ophthalmologic examination disclosed bilateral optic atrophy. In addition, hearing loss, diabetes insipidus and neurogenic bladder were recognized. He has a younger brother also with T1DM in whom a subsequent funduscopic examination revealed bilateral optic atrophy. Blanco-Aguirre et al. Gene 566(1):63-67 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Wolfram syndrome -- another rare cause of diabetes 1:500,000 Diabetes Insipidus ~ 200 reported cases Diabetes Mellitus Optic Atrophy Deafness 90% have mutations in WFS1 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 7 ¡

3/17/16 ¡ WFS1 is a endoplasmic reticulum (ER) resident protein Rohayem et al. Diabetes Care 34(7):1503-1510 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Beta cells are insulin producing factories In each cell, 1 million insulin molecules are made per minute! Chan et al. Trends in Mol Med 2003; 9(10):430-435 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 8 ¡

3/17/16 ¡ Cells try to fix things when their ER’s are overwhelmed Papa, Oakes, Ann Rev Path 2015; 10:173-194 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ WFS1 regulates endoplasmic reticulum stress Shang et al. Diabetes 2014; 63(3):923-933 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 9 ¡

3/17/16 ¡ Model – Wfs1 function Wfs1 loss diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ A drug that inhibits the terminal UPR improves diabetes in mice Ghosh et al. Cell 2014; 158(3):534-549 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 10 ¡

3/17/16 ¡ Mild ER stress may signal beta cell proliferation through homeostatic UPR Sharma et al. JCI 2015; 125(10):3831-3846 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Modulation of UPR might be a future diabetes therapeutic target Sharma et al. JCI 2015; 125(10):3831-3846 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 11 ¡

3/17/16 ¡ Other examples of inherited beta cell dysfunction • Maternally inherited diabetes and deafness: – Discovered 1992, defect in insulin secretion – 70-80% of the time also have a maculopathy • Clues: – Deafness and diabetes “complications” out of proportion diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ MIDD is caused by a mitochondrial DNA mutation encoding a tRNA • The mitochondrial genome is passed maternally. • Since each egg has many mitochondria, only some subset may have the mutation (heteroplasmy). • This can lead to variable penetrance. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 12 ¡

3/17/16 ¡ MIDD is caused by a mitochondrial DNA mutation • Hypothesis: Decreased mitochondrial function will lead to reduced glucose stimulated insulin secretion. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ MIDD is caused by a mitochondrial DNA mutation • Why this specific mutation causes diabetes is not clear since other mutations that affect mitochondria do not cause diabetes. • Avoid statins, metformin. diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 13 ¡

3/17/16 ¡ Beta cells fail in type 2 diabetes: introduction Cobelli et al. Am J Phys Endo Metab 2007 293(1):E1-E15) diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Impaired insulin secretion in type 2 diabetics Gerich, Diabetes 51(suppl 1):S117-S121, 2007 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 14 ¡

3/17/16 ¡ Reduced beta cell mass in type 2 diabetics Butler et al., Diabetes 2003; 50(1):102-11 diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ Beta cell failure is essential for type 2 diabetes normal impaired diabetic glucose glucose tolerance tolerance (Prentki, JCI, 2008) diabetes.ucsf.edu ¡ a ¡history ¡of ¡innova-on…a ¡vision ¡of ¡a ¡cure ¡ 15 ¡