Important Viral Infec,ons Viral Infec,ons a/er Hematopoie,c - PDF document

2/22/13 Important ¡Viral ¡Infec,ons ¡ Viral ¡Infec,ons ¡a/er ¡Hematopoie,c ¡ • CMV ¡ ¡ Cell ¡Transplanta,on ¡ • HHV-­‑6 ¡ • Adenovirus ¡ Michael ¡Boeckh, ¡MD ¡ • EBV ¡ Fred ¡Hutchinson ¡Cancer ¡Research ¡Center ¡ • BK ¡virus ¡ University ¡of ¡Washington ¡ SeaFle, ¡WA, ¡USA ¡ • Respiratory ¡viruses ¡ ¡ HHV-­‑6 ¡ ¡ Important ¡Viral ¡Infec,ons ¡ Posttransplantation Acute Limbic Encephalitis (PALE) • CMV ¡ ¡ • HHV-­‑6 ¡ • Adenovirus ¡ • EBV ¡ • BK ¡virus ¡ • Respiratory ¡viruses ¡ Seeley et al. Neurology 2007 UCBT ¡as ¡Risk ¡Factor ¡for ¡HHV-­‑6 ¡Pale ¡ N = 1344 Outcome: - UCBT: 5/5 died (median 45 days after onset) - Aduld donors: no death - Long-term neurologic dysfunction in 9/13 long-term survivors Hill et al., Biol Blood Marrow Transplant 2012 skylinetradeshowtips.com 1

2/22/13 HHV-­‑6 ¡a/er ¡HCT ¡ Prospec,ve ¡Study ¡ Dilirium screening 3x/wk 1x/wk Delirium Viral load 2x/wk 2x/wk Neurocognitive Neuropsychologic testing Dysfunction Pneumonia 0 56 84 GvHD Day Cytopenias CMV Infection Chromosomal Integration Zerr et al. Blood 2011 skylinetradeshowtips.com HHV-­‑6 ¡and ¡Delirium ¡ HHV-­‑6: ¡Neurocogni,ve ¡Decline ¡ Zerr et al. Blood 2011 Zerr et al. Blood 2011 HHV-6 HHV-­‑6 ¡and ¡Acute ¡GvHD ¡ Take Home Points ¡ Hazard Ratio and 95% Confidence Interval • HHV-6 can cause severe encephalitis. The risk Covariates appears to be higher after cord blood Overall aGVHD grades 2-4 2,6 1,2,6 transplantation. 3,7 Hepatic stage 1-4 3 • HHV-6 has been associated with dilirium. 2 Gastrointestinal stage 1-4 2,8 • HHV-6 has been associated with early mortality and 4,5 Skin stage 3-4 4,5 GvHD. 2,6 Overall aGVHD grades 3-4 2,3,6 • Both ganciclovir and foscarnet have been used to 3 Hepatic stage 2-4 3 treat HHV-6 disease. 2,3 Gastrointestinal stage 2-4 1,2 • Preventions strategies have not been studied in 1,4 Skin stage 4 randomized trials 1,4 – Preemptive therapy .1 .3 1 2 5 20 – Prophylaxis Any HHV-6 HHV-6 >1000 • New drugs on the horizon: CMX-001 Zerr et al., BBMT 2012 2

2/22/13 Respiratory ¡Virus ¡Infec=ons ¡ ¡ in ¡Immunocompetent ¡Hosts ¡ • Substan=al ¡impact ¡on: ¡ – Quality ¡of ¡life ¡ – Economic ¡burden ¡on ¡society ¡ • Healthcare ¡visits ¡(>25 ¡million ¡in ¡U.S.) ¡ • Unnecessary ¡use ¡of ¡an=bio=cs ¡ ¡ • School/work ¡absenteeism ¡(>20 ¡million ¡days) ¡ • Death ¡and ¡hospitaliza=on ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ uncommon ¡in ¡older ¡children ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡and ¡ adults ¡ Heikkinen and Jarvinen, Lancet 2003;361:51-9 Respiratory ¡Virus ¡Infec=ons ¡ ¡ Respiratory Viruses after Transplantation in ¡Transplant ¡Recipients ¡ Significance Clinical ¡features: ¡ Documented morbidity RSV • High ¡frequency ¡of ¡pneumonia ¡and ¡death ¡ ¡ PIV • Rapid ¡clinical ¡progression ¡ Influenza • Atypical ¡presenta=ons ¡ HMPV • Prolonged ¡viral ¡shedding ¡ ¡ • Frequent ¡asymptoma=c ¡infec=on ¡ Uncertain significance Rhinovirus – 10-­‑40% ¡of ¡pa=ents ¡are ¡asymptoma=c ¡at ¡some ¡point ¡while ¡posi=ve ¡ Coronaviruses for ¡an ¡RV ¡ Bocavirus • High ¡rates ¡of ¡nosocomial ¡acquisi=on ¡ Polyomaviruses (Wu, Ki) Symptoms ¡in ¡HCT ¡Recipients ¡ Symptoms ¡in ¡HCT ¡Recipients ¡ Proportion of samples with symptoms reported: Proportion of samples with symptoms reported: Proportion of Sample with Symptoms Reported: Proportion of Sample with Symptoms Reported: 0% virus-positive versus virus-negative samples virus-positive versus virus-negative samples Influenza Virus-Positive versus Virus-Negative Samples Virus-Positive versus Virus-Negative Samples ~30% RSV PIV MPV Influenza Negative samples RSV PIV MPV Influenza Negative samples 1.00 1.00 0.90 0.90 0.80 0.80 0.70 0.70 0.60 0.60 0.50 0.50 0.40 0.40 0.30 0.30 0.20 0.20 0.10 0.10 0.00 0.00 Runny Cough Watery Sore Shortness Sputum Wheezing Sinus Sinus Stuffy Muscle Fever Runny Cough Watery Sore Shortness Sputum Wheezing Sinus Sinus Stuffy Muscle Fever 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 nose eyes throat of Breath congestion headache nose aches >38 ° º C nose eyes throat of Breath congestion headache nose aches >38 ° º C Peck, ¡et ¡al. ¡Blood ¡2007;110:1681-­‑88 ¡ Peck, ¡et ¡al. ¡Blood ¡2007;110:1681-­‑88 ¡ 3

2/22/13 Therapeutic Strategies ¡ ¡ Clinical Course in Transplant ¡ Respiratory Viruses ¡ Recipients Rx of Disease Pre-emptive Upper Respiratory Infection + Median 7 days BAL, histopathology Upper respiratory SV, culture, PCR, IHC 10 Virus Detection: Lower Respiratory Infection Prophylaxis Lymphocytes DFA, SV, PCR 1 Clinical Course is often difficult to predict in immunosuppressed subjects. Clinical signs unreliable. 0.1 Mild URIs can progresses rapidly to the lower tract disease. -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 Days after Transplantation Progression ¡to ¡RSV ¡LRD ¡ Progression ¡to ¡RSV ¡LRD ¡ Lymphopenia ¡ Lymphopenia ¡ § ¡150 ¡HCT ¡pa,ents ¡with ¡RSV ¡URI ¡ § ¡150 ¡HCT ¡pa,ents ¡with ¡RSV ¡URI ¡ Lymphopenia Lymphopenia § ¡All ¡ages ¡ § ¡All ¡ages ¡ § ¡Progression ¡to ¡LRD: ¡25% ¡ § ¡Progression ¡to ¡LRD: ¡25% ¡ ¡ ¡ Significant ¡ ¡ Significant ¡ ¡ -­‑ ¡Lymphopenia ¡ -­‑ ¡Lymphopenia ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Not ¡significant ¡ ¡ Not ¡significant ¡ ¡ -­‑ ¡Stem ¡cell ¡source ¡ -­‑ ¡Stem ¡cell ¡source ¡ -­‑ ¡Donor ¡type/match ¡ -­‑ ¡Donor ¡type/match ¡ -­‑ ¡Age ¡ -­‑ ¡Age ¡ -­‑ ¡Gender ¡ -­‑ ¡Gender ¡ -­‑ ¡Smoking ¡status ¡ -­‑ ¡Smoking ¡status ¡ -­‑ ¡FEV-­‑1 ¡ -­‑ ¡FEV-­‑1 ¡ -­‑ ¡Time ¡a/er ¡HCT ¡ ¡ -­‑ ¡Time ¡a/er ¡HCT ¡ ¡ -­‑ GVHD ¡ -­‑ GVHD ¡ -­‑ ¡RSV ¡type ¡ -­‑ ¡RSV ¡type ¡ -­‑ ¡Neutralizing ¡an,body ¡,ter ¡ ¡ -­‑ ¡Neutralizing ¡an,body ¡,ter ¡ ¡ -­‑ ¡donor/recipient ¡pretransplant ¡ -­‑ ¡donor/recipient ¡pretransplant ¡ -­‑ ¡recipient ¡at ¡the ¡,me ¡of ¡URI ¡ -­‑ ¡recipient ¡at ¡the ¡,me ¡of ¡URI ¡ ¡ ¡ Boeckh ¡& ¡Kim, ¡unpublished ¡ Boeckh ¡& ¡Kim, ¡unpublished ¡ Preemptive Aerosolized Ribavirin Ribavirin Progression ¡to ¡RSV ¡LRD ¡ Ribavirin ¡and ¡steroids ¡ ALC < 300/mm 3 and RSV Pneumonia after HCT Multivariable Model OR (95% CI) p-value Age in years < 25 1.0 ≥ 25 1.8 (0.6 – 5.5) 0.30 Lymphocyte count at URI > 500 1.0 101 – 500 2.4 (0.7 – 8.1) 0.15 ALC > 300/mm 3 ≤ 100 7.4 (2.1 – 26.4) 0.002 Ribavirin None or low dose 1.0 High dose 0.3 (0.1 – 1.2) 0.09 Steroids No 1.0 Yes 1.7 (0.6 – 4.3) 0.30 Chemaly et al. Medicine 2006 Boeckh & Kim, unpublished 4