Genomes and Complex Diseases 02-223 Personalized Medicine: - PowerPoint PPT Presentation

Genomes ¡and ¡Complex ¡Diseases ¡ 02-­‑223 ¡Personalized ¡Medicine: ¡ Understanding ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2014 ¡

Genome ¡Polymorphisms ¡

A Human TCGAGGTATTAAC Genealogy ¡ The ¡ancestral ¡chromosome ¡

From SNPS … ¡ TCGAGGTATTAAC TCTAGGTATTAAC TCGAGGCATTAAC TCTAGGTGTTAAC TCGAGGTATTAGC TCTAGGTATCAAC * ** * * A ¡disease ¡mutaCon ¡

Finding ¡Disease ¡Muta9ons ¡ • Case/control ¡data ¡are ¡collected ¡from ¡unrelated ¡individuals ¡ – All ¡individuals ¡are ¡related ¡if ¡we ¡go ¡back ¡far ¡enough ¡in ¡the ¡ancestry ¡ Balding, ¡Nature ¡Reviews ¡GeneCcs, ¡2006 ¡

Family-­‑Based ¡and ¡Popula9on-­‑Based ¡Studies ¡ • How ¡can ¡we ¡idenCfy ¡disease-­‑related ¡geneCc ¡loci? ¡ • Linkage ¡analysis ¡ – Data ¡are ¡collected ¡for ¡family ¡members ¡ – Difficult ¡to ¡collect ¡data ¡on ¡a ¡large ¡number ¡of ¡families ¡ – EffecCve ¡for ¡rare ¡diseases ¡ • Genome-­‑wide ¡associaCon ¡studies ¡(GWAS) ¡ – Data ¡are ¡collected ¡for ¡unrelated ¡individuals ¡ – Easier ¡to ¡find ¡a ¡large ¡number ¡of ¡affected ¡individuals ¡ – EffecCve ¡for ¡common ¡diseases, ¡compared ¡to ¡family-­‑based ¡ method ¡

Family-­‑Based ¡and ¡Popula9on-­‑Based ¡Studies ¡ • How ¡do ¡the ¡LD ¡pa]erns ¡in ¡genomes ¡differ ¡between ¡family ¡and ¡ populaCon ¡data? ¡ • Large ¡or ¡small ¡linked ¡regions? ¡ • ResoluCon ¡for ¡pinpoinCng ¡the ¡disease ¡locus? ¡ ¡

Linkage ¡Analysis ¡vs. ¡Associa9on ¡Analysis ¡ (Number ¡of ¡recombinaCon ¡sites) ¡ (shared ¡genome ¡segments ¡among ¡different ¡individuals ¡in ¡the ¡study) ¡ Strachan ¡& ¡Read, ¡Human ¡Molecular ¡GeneCcs, ¡2001 ¡

SNP ¡Genotyping ¡vs. ¡Whole ¡Genome ¡Sequencing ¡ • How ¡would ¡you ¡idenCfy ¡disease ¡mutaCons ¡using ¡whole ¡ genome ¡sequencing ¡technology? ¡ • How ¡would ¡you ¡idenCfy ¡disease ¡mutaCons ¡using ¡SNP ¡ genotyping ¡technology? ¡

How ¡Can ¡We ¡Iden9fy ¡the ¡Unknown ¡Disease ¡Locus? ¡ • Idea: ¡Given ¡a ¡map ¡of ¡SNP ¡geneCc ¡markers, ¡let’s ¡look ¡for ¡the ¡ markers ¡that ¡are ¡linked ¡to ¡the ¡unknown ¡disease ¡locus ¡(i.e. ¡ linkage ¡between ¡the ¡disease ¡locus ¡and ¡the ¡marker ¡locus) ¡ Disease ¡ ¡ Locus ¡ SNP ¡near ¡the ¡ SNPs ¡far ¡from ¡the ¡ disease ¡locus ¡ disease ¡locus ¡ ¡ ( r 2 >>0.5) ¡ ( r 2 <<0.5) ¡

Genome-­‑Wide ¡Associa9on ¡Study ¡(GWAS) ¡ • Data ¡are ¡collected ¡for ¡genotypes ¡and ¡phenotypes ¡for ¡a ¡large ¡ number ¡of ¡unrelated ¡individuals ¡ – Genotypes: ¡ ¡ • ofen ¡SNP ¡genotypes ¡are ¡used ¡because ¡of ¡the ¡ease ¡of ¡genotyping ¡ and ¡abundance ¡across ¡genomes. ¡ • For ¡SNPs, ¡minor ¡allele ¡homozygous, ¡heterozygous, ¡and ¡major ¡allele ¡ heterozygous ¡sites ¡are ¡coded ¡as ¡0, ¡1, ¡and ¡2. ¡ – Phenotypes: ¡ ¡ • Categorical ¡data ¡(e.g., ¡case/control ¡labels ¡for ¡individuals) ¡ • ConCnuous-­‑valued ¡data ¡(e.g., ¡height, ¡cholesterol ¡level, ¡blood ¡IgE ¡ level) ¡

Overview ¡ • Case ¡control ¡studies ¡ – Discrete ¡phenotype ¡ – Are ¡you ¡a ¡healthy ¡normal ¡or ¡a ¡paCent? ¡ • QuanCtaCve ¡trait ¡studies ¡ – ConCnuous-­‑valued ¡phenotypes ¡ – Height, ¡eye ¡color, ¡blood ¡pressure, ¡cholesterol ¡level, ¡body-­‑mass ¡index ¡ etc. ¡

Genome-­‑Wide ¡Associa9on ¡Study ¡(GWAS) ¡ • Data ¡collected ¡for ¡GWAS ¡can ¡be ¡represented ¡as ¡two ¡matrices ¡ J ¡SNPs ¡ ¡ K ¡phenotypes ¡ N ¡individuals ¡ N ¡individuals ¡ Genotype ¡Data ¡ ¡ Phenotype ¡Data ¡

Genome-­‑Wide ¡Associa9on ¡Study ¡(GWAS) ¡ • For ¡each ¡SNP ¡and ¡each ¡phenotype, ¡perform ¡a ¡staCsCcal ¡test ¡ for ¡“associaCon” ¡ ¡ • Repeat ¡this ¡for ¡all ¡(SNP, ¡phenotype) ¡pairs ¡ • IdenCfy ¡the ¡(SNP, ¡phenotype) ¡pairs ¡with ¡“significant” ¡ associaCon. ¡ ¡ – The ¡genome ¡region ¡around ¡the ¡SNP ¡is ¡likely ¡to ¡influence ¡the ¡ phenotype ¡ J ¡SNPs ¡ ¡ K ¡phenotypes ¡ N ¡individuals ¡ N ¡individuals ¡ Genotype ¡Data ¡ Phenotype ¡Data ¡ Are ¡the ¡SNP ¡and ¡the ¡phenotype ¡ significantly ¡associated? ¡

GWAS: ¡Case/Control ¡Study ¡ One ¡phenotype ¡for ¡case/ J ¡SNPs ¡ ¡ control ¡labels ¡ N ¡individuals ¡ N ¡individuals ¡ Genotype ¡Data ¡ Are ¡the ¡SNP ¡and ¡the ¡phenotype ¡ significantly ¡associated? ¡

GWAS: ¡Case/Control ¡Study ¡ • For ¡each ¡marker ¡locus, ¡find ¡the ¡ 3x2 ¡conCngency ¡table ¡containing ¡ the ¡counts ¡of ¡three ¡genotypes ¡ Genotype Case Control Total AA N case,AA N control,AA N AA Aa N case,Aa N control,Aa N Aa aa N case,aa N control,aa N aa Total N case N control N 2 • ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡test ¡with ¡2 ¡df ¡(degree ¡of ¡ χ freedom) ¡under ¡the ¡null ¡ Genotype ¡score ¡= ¡the ¡number ¡of ¡minor ¡alleles ¡ ¡ hypothesis ¡of ¡no ¡associaCon ¡ ¡

GWAS: ¡Case/Control ¡Study ¡ • AlternaCvely, ¡assume ¡an ¡addiCve ¡model, ¡where ¡the ¡ heterozygote ¡risk ¡is ¡approximately ¡between ¡the ¡two ¡ homozygotes ¡ • Form ¡a ¡2x2 ¡conCngency ¡table. ¡Each ¡individual ¡contributes ¡ twice ¡from ¡each ¡of ¡the ¡two ¡chromosomes. ¡ Allele Case Control Total Type A G case,A G control,A G A a G case,a G control,a G a Total 2xN case 2xN control 2N 2 χ • ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡test ¡with ¡1df ¡

2 χ Test ¡(Chi-­‑square ¡Test) ¡ • StaCsCcal ¡test ¡of ¡associaCon ¡ • In ¡case/control ¡associaCon ¡study, ¡the ¡null ¡hypothesis ¡is ¡ ¡ ¡ H 0 : ¡There ¡is ¡no ¡associaCon ¡between ¡the ¡given ¡marker ¡and ¡disease ¡labels. ¡ • P-­‑value ¡= ¡probability ¡of ¡the ¡observed ¡data ¡under ¡the ¡null ¡hypothesis ¡ • Low ¡p-­‑value ¡(p-­‑value ¡< ¡α, ¡where ¡α ¡is ¡a ¡user-­‑specified ¡value) ¡means ¡ the ¡observed ¡data ¡are ¡unlikely ¡under ¡the ¡null ¡hypothesis. ¡Thus, ¡we ¡ reject ¡the ¡null ¡hypothesis ¡( H 0 ) ¡and ¡declare ¡there ¡is ¡a ¡significant ¡ associaCon ¡between ¡the ¡SNP ¡and ¡disease ¡states. ¡ – Ofen ¡α=0.01 ¡or ¡0.05 ¡is ¡used. ¡

Chi-­‑Square ¡Test: ¡Null ¡Hypothesis ¡from ¡ Con9ngency ¡Table ¡ We ¡have ¡two ¡random ¡variables: ¡ • Allele Case Control Total – Y: ¡disease ¡status ¡(Case/Control) ¡ Type – X: ¡allele ¡type ¡(A/a) ¡ A G case,A G control,A G A Null ¡hypothesis: ¡the ¡two ¡variables ¡are ¡ • a G case,a G control,a G a independent ¡of ¡each ¡other ¡(i.e., ¡the ¡two ¡ variables ¡are ¡unrelated) ¡ Total 2xN case 2xN control 2N

Chi-­‑Square ¡Test ¡ ObservaCons ¡ Allele Case Control Total Type A G case,A G control,A G A a G case,a G control,a G a Total 2xN case 2xN control 2N Expected ¡values ¡ Allele Case Control Total Type A ? ? G A a ? ? G a Total 2xN case 2xN control 2N

Chi-­‑square ¡sta9s9c ¡ n ( O i − E i ) 2 χ 2 = ∑ E i i = 1 O i ¡= ¡observed ¡frequency ¡for ¡ i th ¡outcome ¡ ¡ ¡ (the ¡value ¡can ¡be ¡read ¡off ¡of ¡the ¡conCngency ¡table) ¡ E i ¡= ¡expected ¡frequency ¡for ¡ i th ¡outcome ¡ ¡ ¡ (the ¡value ¡can ¡be ¡obtained ¡as ¡described ¡in ¡the ¡previous ¡slides) ¡ n ¡= ¡total ¡number ¡of ¡outcomes ¡ The ¡probability ¡distribuCon ¡of ¡this ¡staCsCc ¡is ¡given ¡by ¡the ¡ α= ¡ chi-­‑square ¡distribuCon. ¡ Test ¡staCsCc= ¡ Using ¡chi-­‑square ¡test, ¡we ¡can ¡test ¡how ¡well ¡observed ¡values ¡fit ¡expected ¡values ¡ computed ¡under ¡the ¡independence ¡hypothesis ¡