Cancer Genomes 02-223 How to Analyze Your Own Genome Cancer - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genomes 02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡

Cancer vs. Heritable Diseases • So ¡far, ¡we ¡mostly ¡discussed ¡heritable ¡diseases, ¡where ¡the ¡ disease ¡causing ¡mutaAons ¡are ¡inherited ¡from ¡one ¡individual ¡ to ¡his/her ¡offsprings ¡ • The ¡cause ¡of ¡cancer ¡is ¡also ¡mainly ¡in ¡the ¡geneAcs, ¡but ¡includes ¡ non-­‑heritable ¡component ¡ – Germline ¡polymorphisms: ¡the ¡mutaAons ¡one ¡inherited ¡from ¡parents ¡ – SomaAc ¡mutaAons: ¡the ¡mutaAons ¡that ¡each ¡cell ¡accumulated ¡during ¡ the ¡lifeAme ¡of ¡the ¡individual ¡ • Both ¡germline ¡polymorphisms ¡and ¡somaAc ¡mutaAons ¡are ¡ studied ¡in ¡cancer ¡research ¡

Data Collection for Cancer Research • IdenAfying ¡cancer-­‑causing ¡germline ¡mutaAons ¡ – Genotype ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡normals ¡and ¡cancer ¡ paAents ¡(case/control ¡studies) ¡ • IdenAfying ¡cancer-­‑causing ¡somaAc ¡mutaAons ¡ – Genotype ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡blood ¡(normal) ¡and ¡cancer ¡cells ¡for ¡each ¡ cancer ¡paAent, ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡cancer ¡paAents. ¡ ¡ • Usually, ¡other ¡types ¡of ¡data ¡are ¡also ¡collected ¡along ¡with ¡genome ¡ data ¡ – Tumor ¡gene ¡expressions, ¡epigeneAc ¡data, ¡clinical ¡data ¡etc. ¡ – The ¡Cancer ¡Genome ¡Atlas ¡ConsorAum ¡ ¡ • hPp://cancergenome.nih.gov ¡

Development of Cancer Cells • Types ¡of ¡cancers ¡ – Carcinomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡epithelial ¡cells ¡ – Sarcomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡connecAve ¡Assue ¡or ¡muscle ¡cells ¡ – Leukemias ¡and ¡lymphomas: ¡cancers ¡derived ¡from ¡white ¡blood ¡cells ¡ and ¡their ¡precursors ¡ • Agents ¡that ¡trigger ¡carcinogenesis ¡ – Chemical ¡carcinogens ¡(causes ¡local ¡DNA ¡alteraAons) ¡ – RadiaAon ¡such ¡as ¡x-­‑rays ¡(causes ¡chromosome ¡breaks ¡and ¡ translocaAons), ¡UV ¡light ¡(causes ¡DNA ¡base ¡alteraAons) ¡ – Viruses: ¡HepaAAs-­‑B, ¡HepaAAs-­‑C ¡virus ¡for ¡liver ¡cancer ¡

Cancer Progression

Tumors • Cancer ¡cells ¡ – Reproduce ¡in ¡defiance ¡of ¡ the ¡normal ¡restraints ¡on ¡ cell ¡growth ¡and ¡division ¡ – Invade ¡and ¡colonize ¡ territories ¡normally ¡ reserved ¡for ¡other ¡cells ¡

Defective Control of Cell Death and Differentiation in Cancer Cells • Both ¡increased ¡cell ¡division ¡and ¡decreased ¡apoptosis ¡(cell ¡ death) ¡can ¡contribute ¡to ¡tumorigenesis ¡

Pathways of Tumorigenesis

Cancer-Causing Genes • Oncogenes ¡ – MutaAons ¡that ¡confer ¡gain ¡of ¡funcAons ¡to ¡oncogenes ¡can ¡promote ¡cancer ¡ – MutaAons ¡with ¡growth-­‑promoAng ¡effects ¡on ¡the ¡cell ¡ – OYen ¡heterozygous ¡mutaAon ¡is ¡enough ¡to ¡make ¡cells ¡cancerous. ¡Why? ¡ • Tumor ¡suppressor ¡genes ¡ – MutaAons ¡that ¡confer ¡loss ¡of ¡funcAon ¡can ¡contribute ¡to ¡cancer ¡ – Typically ¡homozygous ¡mutaAon ¡is ¡required ¡to ¡make ¡cells ¡cancerous. ¡Why? ¡ • DNA ¡maintenance ¡genes ¡ – Indirect ¡effects ¡on ¡cancer ¡development ¡

Mutations in Tumor Suppressor Genes

Mutations in Oncogenes

Replication of DNA Damages

Driver and Passenger Mutations • Driver ¡mutaAons ¡ – Causally ¡implicated ¡in ¡oncogenesis ¡ – Gives ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡ ¡ – posiAvely ¡selected ¡in ¡the ¡microenvironment ¡of ¡the ¡Assue ¡ – E.g., ¡mutaAons ¡that ¡de-­‑acAvate ¡tumor ¡suppressor ¡genes ¡ • Passenger ¡mutaAons ¡ – SomaAc ¡mutaAons ¡with ¡no ¡funcAonal ¡consequences ¡ – Does ¡not ¡give ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡ – However, ¡the ¡passenger ¡mutaAons ¡are ¡propagated ¡to ¡daughter ¡cells ¡just ¡ because ¡they ¡are ¡linked ¡to ¡the ¡driver ¡mutaAon ¡ • Key ¡ScienAfic ¡QuesAon: ¡How ¡can ¡we ¡disAnguish ¡between ¡driver ¡and ¡ passenger ¡mutaAons? ¡ ¡

Identifying Driver Mutations • Typically ¡involves ¡sequencing ¡tumor ¡DNA ¡and ¡the ¡matched ¡ normal ¡DNA ¡for ¡the ¡same ¡individuals ¡ • Comparison ¡with ¡reference ¡genome ¡and ¡other ¡known ¡DNA ¡ polymorphisms ¡ • Signatures ¡of ¡driver ¡mutaAons ¡ – Frequently ¡observed ¡mutaAons ¡across ¡tumors. ¡ ¡ – MutaAons ¡that ¡cluster ¡in ¡subset ¡of ¡genes. ¡Passenger ¡mutaAons ¡are ¡ more ¡randomly ¡distributed ¡across ¡genomes ¡

Challenges • ComputaAonal ¡challenges ¡unique ¡to ¡cancer ¡genome ¡analysis ¡ – Sequence ¡alignment ¡and ¡assembly ¡can ¡be ¡significantly ¡more ¡challenging ¡ because ¡of ¡highly ¡rearranged ¡chromosomes ¡and ¡high ¡variaAon ¡across ¡ cancer ¡genomes ¡ – SomaAc ¡mutaAon ¡calling ¡is ¡more ¡challenging ¡ ¡ • the ¡impurity ¡of ¡the ¡sample ¡ ¡ – Normal ¡genomes ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡ – Cancer ¡genomes ¡can ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡fracAons ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡ • Most ¡somaAc ¡mutaAons ¡are ¡rare ¡ ¡ • Different ¡cancer ¡types ¡have ¡different ¡rates ¡of ¡mutaAons. ¡Mutator ¡ phenotype ¡may ¡or ¡may ¡not ¡present. ¡ • Infrequently ¡occurring ¡ ¡driver ¡mutaAons ¡are ¡hard ¡to ¡idenAfy. ¡

Methods for Detecting Driver Mutations • SIFT ¡ – A ¡tool ¡that ¡uses ¡sequence ¡homology ¡to ¡predict ¡whether ¡a ¡subsAtuAon ¡ affects ¡protein ¡funcAon ¡ – Classifies ¡a ¡subsAtuAon ¡into ¡tolerated ¡or ¡deleterious ¡ones ¡ • PolyPhen ¡ – SoYware ¡for ¡predicAng ¡damaging ¡effects ¡of ¡missense ¡mutaAons ¡

PolyPhen Features • Black: ¡candidates, ¡blue: ¡selected ¡

Summary • The ¡geneAc ¡causes ¡of ¡cancer ¡include ¡both ¡heritable ¡germline ¡ mutaAons ¡and ¡somaAc ¡mutaAons ¡ • In ¡cancer ¡genome ¡study, ¡genome ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡both ¡ normal ¡and ¡cancer ¡cells ¡for ¡the ¡same ¡individual ¡ • The ¡key ¡challenge ¡in ¡studying ¡the ¡geneAc ¡causes ¡of ¡cancer ¡is ¡ to ¡idenAfy ¡driver ¡mutaAons ¡from ¡background ¡passenger ¡ mutaAons ¡