Diet, the Gut Microbiome, and the Metabolome in IBD: - PowerPoint PPT Presentation

Diet, ¡the ¡Gut ¡Microbiome, ¡and ¡the ¡Metabolome ¡ in ¡IBD: ¡Poten8al ¡Therapeu8c ¡Targets ¡ Gary ¡D. ¡Wu, ¡M.D ¡ Division ¡of ¡Gastroenterology ¡ Perelman ¡School ¡of ¡Medicine ¡ University ¡of ¡Pennsylvania ¡

The ¡Human ¡Microbiome ¡ ¡ • Comprised ¡of ¡Bacteria, ¡Viruses, ¡others ¡ (Archaea, ¡Eukaryotes) ¡ • Dis;nc;ve ¡microbiomes ¡at ¡each ¡body ¡site ¡ (gut, ¡lung, ¡skin, ¡mucosa ¡etc.) ¡ The ¡Gut ¡Microbiota ¡ • Human ¡gut ¡is ¡home ¡to ¡~ ¡100 ¡trillion ¡bacterial ¡ cells ¡ • Density ¡of ¡10 11 ¡to ¡10 12 ¡per ¡gram ¡in ¡the ¡colon ¡ • Genome ¡size ¡of ¡microbiota ¡at ¡least ¡150-­‑fold ¡ greater ¡than ¡human ¡ • Large ¡numbers ¡species ¡present, ¡most ¡ uncultured ¡ Nat. ¡Rev. ¡Micro. ¡ ¡2011;9:279-­‑290 ¡

Host-­‑Microbial ¡Mutualism ¡the ¡Gut ¡ Host ¡benefits ¡to ¡bacteria ¡ • Provides ¡a ¡unique ¡niche ¡ ¡ • Intes8nal ¡mucus ¡provides ¡a ¡source ¡of ¡nutri8on ¡ Bacteria ¡benefits ¡the ¡host ¡ • Fermenta8on ¡of ¡indiges8ble ¡carbohydrates ¡and ¡the ¡produc8on ¡of ¡SCFAs ¡ • Biotransforma8on ¡of ¡conjugated ¡bile ¡acids ¡ • Urease ¡ac8vity ¡par8cipates ¡in ¡nitrogen ¡balance ¡ • Synthesis ¡of ¡certain ¡vitamins ¡ • Metabolize ¡drugs ¡ • Educa8on ¡of ¡the ¡mucosal ¡immune ¡system ¡ ¡

Association of the Gut Microbiota with Disease Diabetes : Type 1 DM (MyD88-dependent in NOD Mice); Type 2 DM (TLR4 and TLR5 KOs) Atherosclerosis: Oral, gut and plaque microbiota; Microbial metabolism of choline to TMA Asthma : Sanitized environment Colon Cancer: Enterotoxigenic Bacteroides fragilis and Fusobacterium Inflammatory Bowel Disease: Dysbiosis • Pathogenesis involves both genetic and environmental factors • All associated with inflammation • Many show rapidly increasing incidence over the past few decades • Many associated geographically with more industrialized nations • Many associated with diet

Etiologic Theories in Inflammatory Bowel Disease Mucosal Immune Genetic System predisposition IBD (Immuno-regulatory defect) Environmental Triggers Gut Microbiota

Genetic Polymorphisms Associated with IBD Occur in Distinct Pathways b tolerance interferon response intracellular logistics carbohydrate metabolism barrier function chemotaxis solute carrier polarized secretion microtubules/centrosome dendritic cell plasticity iron metabolism innate defence exocytosis miRNA/lincRNA DNA methylation in fl ammation mediators negative regulators of immunity adenosine solute transport lymphocyte activation fi brogenesis in fl ammasome antimicrobial peptides restitution I L-23–IL-23R DNA/RNA binding phagocytosis Paneth cells IgA/B reg cells actin cytoskeleton adaptive immunity regulators cell migration T H 17/T reg cells ROS GPCR signalling ER stress autophagy hypoxia Gr1+Ly6Chigh/Gr1 − Ly6Clow pathogen sensing antigen presentation lipid metabolism goblet cells/mucin stress response signature NF- � B activation/inhibition mycobacteria restriction factors IBD-related processes Epithelial barrier Microbiota, GNA12*, HNF4A, CDH1, diet ERRFI1, MUC19, ITLN1* Restitution REL, PTGER4, NKX2-3, STAT3, ERRFI1, HNF4A, PLA2G2A/E Solute transport SLC9A4, SLC22A5, SLC22A4*, Microbial P P G AQP12A/B, SLC9A3, SLC26A3 sensors Paneth cells ITLN1*, NOD2*, ATG16L1*, XBP1* Innate mucosal defence Recruitment NOD2*, ITLN1*, CARD9*, of mediators REL, SLC11A1, FCGR2A*/B ILC Immune cell recruitment Signal CCL11/CCL2/CCL7/CCL8, ampli fi cation CCR6, IL8RA/IL8RB, MST1* Antigen presentation ERAP2*, LNPEP, DENND1B B cell T H 17 T reg cell IL-23/T H 17 Transducers IL23R*, JAK2, TYK2*, STAT3, and e ff ectors ICOSLG, IL21, TNFSF15* IgA T-cell regulation NDFIP1, TNFSF8, TAGAP, IL2, IL2RA Plasma cell TNFRSF9, PIM3, IL7R*, IL12B, IL23R* PRDM1, ICOSLG, TNFSF8, IFNG, IL21 B-cell regulation IL5, IKZF1, BACH2, IL7R*, IRF5 Immune tolerance Cellular responses IL10, IL27*, SBNO2, CREM, IL1R1/IL1R2, NOD2* Autophagy ER stress Intracellular logistics Cell migration ATG16L1*, IRGM, NOD2*, CPEB4, ORMDL3, VAMP3, KIF21B, TTLL8, ARPC2, LSP1, AAMP LRRK2, CUL2, PARK7, DAP SERINC3, XBP1* FGFR1OP, CEP72, TPPP UC CD Khor et al. Nature Apoptosis/necroptosis Carbohydrate metabolism Oxidative stress UC/CD FASLG, THADA*, GCKR*, SLC2A4RG PRDX5, BACH2, ADO, GPX4, GPX1*, SLC22A4, LRRK2, cis- eQTL 2011;474:307 DAP, PUS10, MST1* NOD2*, CARD9*, HSPA6, DLD, PARK7, UTS2*, PEX13 *Coding mutation

The Gut Microbiota, Maturation of the Mucosal Immune System, and IBD Genetics X = Genetic Polymorphisms Associated with IBD Clostridium sp. SFB B. Fragilis (PSA) Gut Lumen IgA X X X X X X Epithelium Treg Th17 B Cell Plasma Cell X X X Lamina Propria Pro-Inflammatory Anti-Inflammatory

Dysbiosis of Gut Microbiota in IBD Winter et al. EMBO Reports 2013;14:319 Inflamma8on ¡leads ¡to ¡8ssue ¡hyperemia ¡and ¡bleeding ¡ • into ¡the ¡lumen ¡of ¡the ¡GI ¡tract ¡ Increases ¡in ¡Proteobacteria ¡and ¡Ac8nobacteria ¡ • – Generally ¡aerotolerant ¡ – Organisms ¡able ¡to ¡manage ¡oxida8ve ¡stress ¡ Peterson et al. Cell Host & Microbe 2008;3:417-427 Sartor PNAS 2008;105:16413

The ¡Gut ¡Microbiota ¡in ¡Health ¡and ¡Disease ¡ Walker, A.W. et al. Pharmacological Research . 2012.

Determinants ¡of ¡Gut ¡Microbiota ¡Composi;on ¡ Environment ¡ Gene8cs ¡ Host ¡Phenotype ¡ Gut ¡Microbiome ¡ Inflamma8on ¡ An8bio8cs ¡ Diet ¡

nu- Bacteroides Prevotella t COMBO ¡ ¡ Vitamin E, Food Fortification Added Germ from wheats Eriodictyol, flavonone Maltose Glycemic Index * a Sucrose * * * Carbohydrates Total Sugars * * * * * Carbohydrates * * * Glucose * * * * * * * * * Fructose e * * * * * * * * Gamma linolenic fatty acid (2000) Gamma Linolenic fatty acid (2002) Eicosenoic fatty acid Total Trans/Cis Trans Linoleic * ified Total Trans * Trans Oleic fatty acid * * as Dihydrophylloquinone Vitamin K1 Sodium * * * * t Palmitelaidic trans fatty acid Fats Stearic fatty acid * * * * * * * Are ¡nutrients ¡associated ¡with ¡ Saturated fat Palmitic fatty acid c9,t11 conjug diene isomer 18:2 Linoleic Animal fat * * * Hydroxyproline * Palmitoleic fatty acid * * Taurine * * * bacterial specific ¡bacterial ¡taxa? ¡ Cholesterol * Choline, Sphingomyelin * Animal Protein * Dairy Calcium * * * * * ap- Dairy Protein * * * * Calcium w/o vit. pills igure Calcium Phosphorus w/o suppl. - Phosphorus Choline, Phosphocholine Choline, Glycerophosphocholine * Vitamin D w/o vit. pills * * Proline - * * * * Glutamate * * Cystine ubject Sum of Betaine & Choline * * * * * Choline w/o suppl. * * * Total Choline, no betaine * * Choline, Phosphatidylcholine w/o suppl. * ll Choline, Phosphatidylcholine * * Asparate Amino Acids * * * S1A). Arginine * * * * Alanine and * * Analy8c ¡Method: ¡Calcula8on ¡of ¡ Glycine * * Tryptophan * Choline Serine microbial * Phenylalanine * * Protein e * * Isoleucine Spearman ¡Correla8on ¡Coefficient ¡ * * Valine * * Tyrosine * Leucine * Lysine * * Methionine * * * using ¡nutrient ¡and ¡taxanomic ¡ - Threonine * * Histidine * * . Riboflavin B2 w/o vit. pills * * * Folate Equivalents, suppl. & fort. foods neg- Total Folate post 1998 Retinol Equivalents of Vit A abundance. ¡ - Retinol Caffeine * Aspartame s * * * * Aspartic Acid, Aspartame * Phenylalanine, Aspartame op- * Alcohol * * * * * * Catechin, flavan − 3 − ol * * * * * * * * * * * * * * , Proanthocyanidin, dimers * Proanthocyanidin, polymers - Fiber Cyanidin, anthocyanidin Proanthocyanidin, 7 − 10mers . Proanthocyanidin, trimers and Proanthocyanidin, 4 − 6mers Vitamin E w/o vit. suppl. Plant Derived Naringenin, flavanone * acids Pantothenic Acid w/o suppl. Compounds AOAC fiber * * * Natural Food Folate * * Free Choline w/o suppl. * * * * * * * Free Choline, choline − contrib. metabolite * * * * * l . Magnesium w/o suppl. * * * Magnesium * * * * - Potassium w/o suppl. * * * * Potassium * * * ether Pelargonidin, anthocyanidin * * * Delphinidin, anthocyanidin ers Total anthocyanidins Petunidin, anthocyanidin or Malvidin, anthocyanidin Peonidin, anthocyanidin for Phylum Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria parti- Proteobacteria te hat Spearman Correlation Wu ¡et ¡al. ¡ Science ¡2011;334:105-­‑8 ¡ ) − 0.2 0 0.2 genera of