chapter 8 immune reactions to chronic viruses
play

Chapter 8: Immune reactions to chronic viruses Theoretical - PowerPoint PPT Presentation

Chapter 8: Immune reactions to chronic viruses Theoretical Biology 2016 CD4 and CD8 T cells CD8 CD4 HIV life cycle Konstantinov Science 2011 CD4 + T cell From Campbell T cell help Immunity to HIV Cell-intrinsic antiviral immunity?


  1. Chapter 8: Immune reactions to chronic viruses Theoretical Biology 2016

  2. CD4 and CD8 T cells CD8 CD4

  3. HIV life cycle Konstantinov Science 2011 CD4 + T cell From Campbell

  4. T cell help Immunity to HIV Cell-intrinsic antiviral immunity? DC CD8 + CTL CD4 + T cell T cell help LILR MHC Cytolysis TCR MHC class I class II Integration of Cytolysis Peptide viral DNA into T H 17 cell the host genome Neutralization? ? B cell Cell-intrinsic HIV-1 ER antiviral immunity BCR ? HIV-1-infected CD4 + T cell � ADCC? γδ T cell ? � ADCVI? KIR ADCP? Macrophage NK cell Cell-intrinsic antiviral immunity Walker & Yu, Nat Rev Imm 2013 ����������� ���������������������� ����������������������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������ ������������������������������������������������������������������������������������������������ ���������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������������������������������������������� ������������������������ ��������������������������������������������������������������������� ����������������

  5. Time course of an HIV infection O’Brien & Hendrickson, Genome Biol. 2013 CD4 loss: 50-100 cells/year Slow decline of CD4 + T cells: AIDS due to loss of immunity Fairly stable viral setpoint for many years: time to AIDS

  6. Viral load predicts rate of disease progression low V load high V load From: Mellors et al. Science 1996

  7. Immune response does not correlate with viral load Log viral load Immune response to one protein From: Novitsky et al. J Virol. 2003

  8. Caricature scheme δ V V β p α σ I E T δ E δ T δ I k Infected immune Effector CD4 + T cell

  9. Mathematical model d T = σ − δ T T − β TV , d t d I = β TV − δ I I − kEI , d t d V = pI − δ V V , d t d E α EI − δ E E . = d t Set δ I > δ T to allow for cytopathic effects of the virus

  10. Steady state δ E ¯ = I α I = p δ E p ¯ ¯ = V δ V αδ V σ ασδ V ¯ = V = T δ T + β ¯ αδ T δ V + p βδ E p β T − δ I ¯ ¯ = E k δ V k k ( αδ T δ V + p βδ E ) − δ I p βασ = k Only the rate at which immune cells are activated, α , determines the viral burden I.

  11. Viral load ( V ), targets ( T ) and immune response ( E ) as a function of activation parameter ( α ) (a) (b) (c) 10 5 10 4 1 10 4 δ V ¯ I ¯ ¯ E T p 100 0.5 V = ¯ 10 1 1 0 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 1 1 1 α α α When α >0.01 the immune response hardly changes, but the viral load ( V or I ) changes markedly. Patients having similar immune response can have very different viral loads! V = p δ E What happens at α =10 -4 ? ¯ αδ V

  12. Viral load ( V ), targets ( T ) and immune response ( E ) as a function of activation parameter ( α ) (a) (b) (c) 10 5 10 4 1 10 4 δ V ¯ I ¯ ¯ E T p 100 0.5 V = ¯ 10 1 1 0 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 10 − 5 10 − 4 10 − 3 10 − 2 0.1 1 1 1 α α α When α >0.01 the immune response hardly changes, but the viral load ( V or I ) changes markedly. Patients having similar immune response can have very different viral loads! Bifurcation at α =10 -4 : Immune response disappears

  13. Immune response does not correlate with viral load Log viral load Immune response to one protein From: Novitsky et al. J Virol. 2003

  14. Perturb the steady state by treatment (ART) Ho and Perelson, Nature 1995, Science 1998 Treatment: 5 10 Viral load in blood δ δ 4 10 3 10 0 20 40 60 80 100 Time in days d T = σ − δ T T − β TV , d t d I = β TV − δ I I − kEI , d t d V pI − δ V V , = d t What can this downslope δ tell us? d E = α EI − δ E E . d t

  15. Separation of time scales: QSSA Setting d V /d t =0 we obtain V=(p/ δ V )I , i.e., V becomes proportional to I : d T σ � δ T T � β ⇤ TI , = d t d I β ⇤ TI � δ I I � kEI , = d t d E = α EI � δ E E , d t where β ’= p β / δ V

  16. Separation of time scales: E =constant Setting δ = δ I + kE we obtain from d T Immune effectors E σ � δ T T � β ⇤ TI , = 5 d t 10 Viral load in blood d I β ⇤ TI � δ I I � kEI , = 4 d t 10 d E = α EI � δ E E , 3 d t 10 0 20 40 60 80 100 Time in days d T d I d t = σ � δ T T � β ⇤ TI , d t = β ⇤ TI � δ I , which we have seen before and has one steady state: T = δ I = σ δ � δ T ¯ ¯ and β ⇤ β ⇤

  17. Use this model to infer viral dynamics from data Nature 1995 This paper changed the field: HIV-1 is not slow at all. Utterly simple model teaches us a new biology.

  18. d T d I d t = σ � δ T T � β ⇤ TI , d t = β ⇤ TI � δ I ,

  19. Use model to infer viral dynamics from data d I I ( t ) = I (0)e − δ t d t = β ⇤ TI � δ I , Famous papers: HIV is not slow but has a generation time of 1-2 days

  20. Employing the fitness R 0 R 0 = β ⇤ σ In this model δ T δ and we can rewrite the steady state as: � ⇥ σ I = σ = K 1 � 1 ¯ ¯ T = and δ T R 0 δ R 0 R 0 where K is the carrying capacity of the target cells. If R 0 >>1 the steady state of the infected cells should remain approximately σ / δ

Recommend


More recommend