Sodium ¡Thiosulfate ¡(STS) ¡for ¡the ¡ Preven6on ¡of ¡Ototoxicity ¡Induced ¡ by ¡Pla6num ¡Chemotherapy ¡in ¡ ¡ Pediatric ¡Pa6ents ¡ ¡ ¡ 01 ¡November ¡2011 ¡ ¡ 1
Pediatric ¡Subcommi4ee ¡of ¡Oncology ¡ Drugs ¡Advisory ¡Commi4ee ¡ AGENDA ¡ Introduction ¡ ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ Pediatric ¡Hearing ¡Damage ¡ Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-‑A ¡ STS ¡Preclinical ¡and ¡Clinical ¡Data ¡ ¡ Edward ¡Neuwelt, ¡MD ¡ COG ¡and ¡SIOPEL ¡Clinical ¡Studies ¡ ¡ David ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡ Challenges ¡of ¡Otoprotection ¡in ¡Adults ¡ James ¡Talcott, ¡ ¡MD, ¡SM ¡ Way ¡Forward ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ 2
RepresentaAves ¡of ¡Adherex ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Lu ¡Chen, ¡PhD ¡ Edward ¡Neuwelt, ¡MD ¡ Senior ¡Statistician, ¡COG ¡ Professor ¡Neurology ¡and ¡ Neurosurgery ¡OHSU ¡ ¡ ¡ John ¡Delehanty. ¡PhD ¡ Joseph ¡Quinn, ¡MSPH ¡ ¡Clinical, ¡Adherex ¡ Biostatistics, ¡Adherex ¡ ¡ ¡ David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS, ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ ¡ Chair ¡of ¡COG ¡Study ¡ ¡ ¡ Medical ¡Affairs, ¡Adherex ¡ ¡ ¡ Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-‑A ¡ James ¡A. ¡Talcott, ¡MD, ¡SM ¡ Assistant ¡Professor, ¡Pediatric ¡ Center ¡for ¡Health ¡Care ¡Quality ¡ Audiology ¡OHSU ¡ and ¡Outcomes ¡Research ¡ ¡ Mark ¡Krailo, ¡PhD ¡ Associate ¡Group ¡Statistician, ¡COG ¡ ¡ 3
IntroducAon ¡ • STS ¡Orphan ¡Drug ¡designation ¡March ¡2004 ¡ • For ¡the ¡prevention ¡of ¡platinum-‑induced ¡ ototoxicity ¡in ¡pediatric ¡patients ¡ • STS ¡only ¡being ¡developed ¡for ¡ototoxicity ¡protection ¡ in ¡Pediatrics ¡ • FDA ¡Development ¡Meeting ¡Held ¡March ¡2011 ¡ ¡ • Demonstrate ¡STS ¡does ¡not ¡reduce ¡efUicacy ¡of ¡ cisplatin ¡ • COG ¡and ¡SIOPEL ¡-‑ ¡156 ¡enrolled ¡since ¡October ¡2007 ¡ ¡ 4
Adherex ¡ProposiAon ¡ • A ¡non-‑inferiority ¡trial ¡design ¡for ¡tumor ¡protection ¡ has ¡serious ¡challenges ¡ • Proposal ¡ ¡ • Submit ¡ ¡COG ¡study ¡as ¡single ¡Phase ¡III ¡trial ¡to ¡ support ¡ ¡accelerated ¡approval ¡ ¡ • ¡ ¡ ¡Traditional ¡approval ¡ ¡ ¡ • SIOPEL6 ¡ ¡ • Post-‑marketing ¡cohort ¡safety ¡surveillance ¡study ¡ ¡ ¡ ¡ 5
Pediatric ¡Hearing ¡Damage ¡ Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-‑A ¡ Assistant ¡Professor, ¡Director ¡of ¡Pediatric ¡Audiology ¡ Oregon ¡Health ¡and ¡Science ¡University ¡ Portland, ¡Oregon ¡ ¡ ¡ 6
Ototoxic ¡Hearing ¡Loss ¡in ¡Children ¡ ¡ Baseline ¡ End ¡of ¡treatment ¡(6 ¡months) ¡ Platinum-‑induced ¡hearing ¡loss ¡in ¡a ¡4 ¡year-‑old ¡ ¡ treated ¡for ¡neuroblastoma ¡ 7
Spelling ¡Words ¡through ¡Simulated ¡ ¡ Hearing ¡Loss ¡above ¡2000 ¡Hz ¡ 1. 125 250 500 1000 2000 4000 8000 2. 0 10 3. z v HEARING ¡LEVEL ¡(dB ¡HL) ¡ 20 p 4. h 30 g ch sh 5. j md 40 l a n o b r n e 50 6. g u i 60 7. 70 80 8. 90 9. 100 10. 110 120 Click on Speaker to Present Spelling Word. AUDIOGRAM ¡OF ¡FAMILIAR ¡SOUNDS ¡ FREQUENCY ¡IN ¡CYCLES ¡PER ¡ SECOND ¡(HZ) ¡ 8
Ototoxicity ¡in ¡Children ¡Treated ¡with ¡CisplaAn ¡ and/or ¡CarboplaAn ¡ ¡ ¡ ¡ 61% ¡bilateral ¡hearing ¡loss ¡(ASHA ¡criteria) ¡at ¡the ¡end ¡of ¡treatment ¡ 41% ¡required ¡hearing ¡aids ¡that ¡only ¡partially ¡restore ¡hearing ¡ ¡ 22% ¡of ¡patients ¡had ¡dose ¡reductions ¡due ¡to ¡ototoxicity ¡ ¡ 9 Gilmer-Knight et al., Journal of Clinical Oncology, 2005,23(34):8588-8596 ¡
CisplaAn ¡Ototoxicity ¡Risk ¡Factors ¡ ¡ Children ¡younger ¡than ¡5 ¡years ¡at ¡treatment: ¡21 ¡times ¡the ¡ risk ¡for ¡hearing ¡loss ¡compared ¡to ¡adolescents ¡ ¡ Li et al., European Journal of Cancer, 2004, 40(16):2445-2451 10
EducaAonal ¡Impact ¡and ¡Quality ¡of ¡Life ¡ • Even ¡minimal ¡hearing ¡loss ¡ (MSHL) ¡is ¡damaging ¡ – High ¡risk ¡for ¡being ¡held ¡back ¡a ¡ grade ¡(37% ¡versus ¡3%) ¡ • Neuroblastoma ¡survivors ¡with ¡ hearing ¡loss ¡ – Twice ¡the ¡rate ¡of ¡parent ¡ reported ¡problems ¡with ¡ reading, ¡math, ¡attention ¡and ¡ need ¡for ¡special ¡education ¡ – Poorer ¡child-‑reported ¡quality ¡ of ¡life ¡and ¡school ¡functioning ¡ Bess et al., Ear and Hearing, 1998, 19:339-54 Gurney et al., Pediatrics, 2007 120(5):229-36 11
STS ¡Preclinical ¡and ¡Clinical ¡ Studies ¡Suppor6ng ¡ ¡ Otoprotec6on ¡and ¡Lack ¡of ¡ Tumor ¡Protec6on ¡ ¡ ¡ Edward ¡A ¡Neuwelt, ¡MD ¡ Director ¡Blood ¡Brain ¡Barrier ¡Program ¡ Professor ¡Neurology ¡and ¡Neurosurgery ¡ Oregon ¡Health ¡and ¡Science ¡University ¡ Portland, ¡Oregon ¡ 12
Sodium ¡Thiosulfate ¡ Properties • Na 2 S 2 O 3 • Water soluble • Thiol compound • Reducing agent • Excreted by kidney • Biological T 1/2 18 min • Antidote for cyanide Relevant Effects • Covalent thiol-binding of electrophilic platinum • Scavenging of reactive oxygen species • May concentrate in cochlear endo- and perilymph 13
STS ¡ProtecAon ¡Against ¡CisplaAn ¡Cochlear ¡ Toxicity ¡in ¡the ¡Guinea ¡Pig ¡ ¡ STS ¡given ¡2 ¡hours ¡after ¡ cisplatin ¡protected ¡against ¡ cochlear ¡damage ¡ Muldoon LL et al. Clin Cancer Res 2000;6:309-315 14
STS ¡Protects ¡Against ¡CisplaAn ¡ Ototoxicity ¡in ¡the ¡Rat ¡ Change ¡from ¡baseline ¡hearing ¡threshold. ¡Effect ¡of ¡STS ¡(8 ¡g/m 2 ¡IV) ¡ ¡ ¡ 4 ¡hrs*, ¡8 ¡hrs*, ¡or ¡12 ¡hrs ¡after ¡administration ¡of ¡cisplatin ¡(6 ¡mg/kg ¡IA) ¡ ¡ *Statistically ¡signiUicant ¡ Dickey DT et al. J Pharmacol Exp Therapeut 2005;314:1052-1058 15
Time-‑Dependent ¡Tumor ¡ProtecAon ¡of ¡STS ¡ in ¡CisplaAn-‑Treated ¡Cells ¡ ¡ DAOY medulloblastoma cells were treated with STS from 0 to 8 hrs after treatment with cisplatin. Data were normalized to maximum chemoprotection with STS STS did not protect tumor cells if given >4 h after cisplatin Dickey DT et al. J Pharmacol Exp Therapeut 2005;314:1052-1058 16
Time-‑Dependent ¡Tumor ¡ProtecAon ¡of ¡STS ¡aPer ¡ AdministraAon ¡of ¡CisplaAn ¡in ¡Nude ¡Mice ¡ ¡ Nude ¡mice ¡with ¡subcutaneous ¡neuroblastoma ¡cells. ¡STS ¡ was ¡administered ¡with ¡cisplatin ¡and ¡6 ¡hr ¡after ¡cisplatin ¡ ¡ Harned TM et al. Clin Cancer Res 2008;14:533-540 17
• These ¡preclinical ¡and ¡early ¡clinical ¡data ¡set ¡ the ¡stage ¡for ¡the ¡COG ¡and ¡SIOPEL6 ¡studies ¡ 18
COG ¡and ¡SIOPEL ¡ Clinical ¡Studies ¡ ¡ ¡ David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡ Chair ¡of ¡the ¡ACCL0431 ¡Study ¡ ¡ Director, ¡LIFE ¡Cancer ¡Survivorship ¡& ¡Transition ¡Program, ¡ Children's ¡Center ¡for ¡Cancer ¡& ¡Blood ¡Diseases, ¡Children's ¡ Hospital ¡Los ¡Angeles, ¡California ¡ Keck ¡School ¡of ¡Medicine, ¡University ¡of ¡Southern ¡California ¡ 19
ACCL0431: ¡Randomized ¡Study ¡of ¡Sodium ¡ Thiosulfate ¡(STS) ¡for ¡Preven6on ¡of ¡ Cispla6n-‑induced ¡Hearing ¡Loss ¡ ¡ Presenta(on ¡to ¡Pediatric ¡ODAC ¡ ¡ November ¡1, ¡2011 ¡ David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡ Study ¡Chair ¡ Children’s ¡Hospital ¡Los ¡Angeles ¡ Children’s ¡Center ¡for ¡Cancer ¡and ¡Blood ¡Diseases ¡ ¡ CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP
Specific ¡Aims ¡ Primary Evaluate efficacy of STS for prevention of hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy Secondary Compare change in mean hearing thresholds Compare incidences of other Grade 3 and 4 toxicities (renal and hematological toxicity) Monitor EFS and OS in two randomized groups Biology Predictive value of TMPT and COMT gene mutations for ototoxicity protection CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP 21
Methods ¡ Key Eligibility Criteria Diagnosis: any malignancy treated with cisplatin (most common: NBL, HBL, MBL, OGS, GCT) Planned cumulative cisplatin dose ≥ 200 mg/m 2 Normal audiometry Randomization: STS vs. no STS (Control) STS administered IV over 15 min six hours post-CDDP CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP 22
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