PRESENTATION GENERALE DES PERTURBATEURS ENDOCRINNIENS Bernard Jégou
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION PHYSIQUES BIOLOGIQUES - Rayonnements - MST - Chaleur… FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX SOCIO-CULTURELS CHIMIQUES - Drogues… - Divers… PE
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION FRÉQUENCE DES PATHOLOGIES EN FRANCE Infertilité ~ 14% des couples Avortements spontanés 10-20% des grossesses Prématurité 6% des naissances Retard de croissance 5-10% des naissances intra-utérin Mortalité périnatale 8 pour 1000 naissances Malformations congénitales 2% des naissances TOXICITÉ DIRECTE TOXICITÉ TRANS-GÉNÉRATIONNELLE…
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION PÉRIODES D’EXPOSITION & CIBLES D’ACTION POTENTIELLES Pré-conceptuelle Prénatale Postnatale Conception Naissance Paternelle ////////////////// 1er trim. Action sur les cellules germinales Exposition indirecte par transport de toxiques au domicile Teratogénicité Allaitement Action sur les cellules germinales Maternelle
CAS DE L’HOMME
LE « BIG BANG » USA EUROPE Perturbation Déclin endocrinienne spermatique 1991 1992
LA QUALITE SPERMATIQUE DETERIORATION OR NO DETERIORATION THAT IS THE QUESTION…
DETERIORATION OR NO DETERIORATION 1974 : Nelson & Bunge. Fertil. Steril. 25: 503-507 1975 : Rehan et al. Fertil. 26: 492-502 1979 : MacLeod & Wang. Fertil. Steril. 31: 103-116 1980 : James. Andrologie. 12: 381-388 1981 : Jouannet et al . Int. J. Androl., 4: 440-449 1986 : Menkveld et al. , Arch. Androl. 17: 143-144 1992 : Carlsen et al . B.M.J. 305: 609-613 1993 : Suominen & Vierula, B.M.J., 306: 1579 1994 : Bromwich P. et al. , B.M.J., 309: 19-22 1994 : Safe, Priorities 6: 6-8 1995 : Auger et al . N. Engl. J. Med., 332: 327-328 1995 : Olsen et al . Fertil. Steril, 63: 887-893 1995 : Sherins N. Engl. J. Med. 332: 327-328 1996 : Van Waeleghem et al. , Human Reprod. 11: 101-105 1996 : Bujan et al. Br. Med . J. 312: 471 1996 : Irvine et al. , Br. Med. J. 312: 467-471 1996 : Fisch et al., Fertil. Steril., 65: 1009-1014 1996 : Paulsen et al. , Fertil. Steril., 65: 1015-1020 1996 : Adamopoulos et al., Human Reprod., 11: 1936-1941 1997 : Handelsman, Human Reprod., 12: 2701-2705 1997 : Swan et al., Env. Health Perspect., 105, 1228-1232 1998 : Yoshimura, Keio University
LA FERTILITE EST-ELLE EN PERIL
? VERS UNE CRISE DE LA "SEMENCE FOLLE"
Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas nécessairement une baisse de la fertilité !
FERTILITE Les paramètres spermatiques étudiés: • Concentration • Mobilité • Morphologie … ne sont pas les plus pertinents pour évaluer la fécondance
INDICATORS OF VARIATION IN FERTILITY AND GENITAL FUNCTION IN MAN • Sperm production • Testicular cancer • Cryptorchidism • Genital malformations • Sex ratio
CANCER DU TESTICULE 10.0 Incidence per 100.000 7.5 5.0 2.5 0.0 1943 1958 1973 1988 (Adami et al, 1994)
INDICATORS OF VARIATION IN FERTILITY AND GENITAL FUNCTION IN MAN • Sperm production • Testicular cancer • Cryptorchidism • Genital malformations • Sex ratio
PATERNAL CONCENTRATION OF DIOXIN AND SEX RATIO OF OFFSPRING Concentration of TCCD ( ppt) Number of Sex Ratio ( 95 % CI ) to the father children 271 0.557 ( 0.49 – 0.61 ) Non-exposed 15.1 – 31.3 80 0.438 ( 0.33 – 0.55 ) 31.9 – 60.7 81 0.506 ( 0.40 – 0.61 ) 61.4 – 117.0 81 0.469 ( 0.36 – 0.58 ) 118.0 – 264.0 80 0.400* ( 0.29 – 0.51 ) 281.0 – 26400.0 81 0.383* ( 0.28 – 0.44 ) MOCARELLY et al., Lancet 2000, 355, 1858-63
CAS DE LA FEMME
LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL • Anatomie du développement de l'appareil reproducteur • Stérilité • Cancers de l'appareil reproducteur DES • � � hypospadias � � • � � � cryptorchidie � • Anomalies du spermogramme • Cancer du testicule ?
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION � � Endométriose ? Cancer du sein Puberté précoce ?
LE CONCEPT DE PERTURBATION ENDOCRINIENNE…
ENDOCRINE DISRUPTOR
DEFINITION “An endocrine disruptor is an exogenous substance that causes adverse health effects in an intact organism, or its progeny, consequent to changes in endocrine function” Waybridge, UK, 1996
LA SINGULARITÉ DE LA “PERTURBATION ENDOCRINIENNE” Ses effets se produisent via les mécanismes de signalisation normaux plutôt que via les mécanismes classiques de la toxicité
UNE « TROIE » CELLULAIRE PERTURBATEURS ENDOCRINIENS Dessin d’un cheval (enlevé par EpE pour alléger le document)
POSTULATE ENDOCRINE DISRUPTORS Mimic or block endogenous hormones might upset the endocrine system
? XENO-HORMONES (-STEROIDS) & THE ENDOCRINE SYSTEM • Binding to receptors • Synthesis/Secretion/Metabolism • Alteration of available receptors • Blockage of binding • Interaction with proteins
ENDOCRINE DISRUPTION = SCIENCE FRICTION
TERMINOLOGY • Hormone Disrupting Chemicals (HDC) • Hormonally Active Agents (HAA) • Endocrine Disrupting Compounds (EDC) • Endocrine Active Compounds (EAC) Hormone-mimics/Endocrine disruptors/ Endocrine impostors...
ENDOCRINE DISRUPTORS • Natural mammalian hormones • Natural phytohormones • Synthetic hormones • Environmental contaminants • Agricultural chemicals • Industrial chemicals
ENDOCRINE DISRUPTORS ACTIVITY AGONIST ANTAGONIST +++ : many ++++ a ++ a Œstrogen ++ : few ? b Progestin ? a: bisphenol A DES, DDT… ++ b ++++ c Androgen b: stigmasterol/ androstenedione ? d Glucocorticoïd ? c: chloredecon, pp’-DDE, Mineralcorti- ? ? lineron, vinclozolin, coid phtalates Retinoid ? ? d: arsenic e: PCBs ? e Thyroid ?
CEPENDANT…
PERTURBATEURS ENDOCRINIENS = « HORMONES » FAIBLES (< 1000 à 10000 fois) mais…
MAIS…
TONNAGES… 1976 : 45 000 T de p-nonylphénol (œstrogène faible) 1982 : 14 0000 T d’alkyl phénol polyéthoxylates 1993 : 64 0000 T de BPA (USA) (œstrogène faible)
CHEMICAL FACTORS • Estimated number : 11 millions • Industrial scale : more than 100000 • Every year : 1000-2000 are introduced
? ENDOCRINE DISRUPTION • Cancer • Reproductive system • Nervous system • Immune system
NEW
HISTORY OF XENO “ ŒSTROGENS ” 1933: First synthetic chemical with œstrogenic activity : 1-keto-1:2:3:4 tetrahydrophenanthrene ; biophenol A ( Dodds et al ) 1938: Discovery of DES ( Dodds et al ) 1950: DDT œstrogenize cockerels ( Burlington & Lindman ) 1961: Metoxychlor, pesticide,functions as an œstrogen ( Tullner ) 1979: First symposium on œstrogens & environment 1988: PCBS can function as œstrogens ( Korach et al ) 1991: Book «Our stolen future » ( Colborn et al )
QUI EST CONCERNÉ
ENDOCRINE DISRUPTION HUMANS & WILDLIFE & PLANTS ?
ALIMENTS
FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS • Steroids – Oestrogens (milk, eggs…)
FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS • Steroids – Oestrogens (milk, eggs…) • Pharmaceuticals – Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…)
FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS • Steroids – Oestrogens (milk, eggs…) • Pharmaceuticals – Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…) • Fungal Products – Zearalenone (corn)
FOOD & ESTROGENIC COMPOUNDS • Steroids – Oestrogens (milk, eggs…) • Pharmaceuticals – Diethylstilbestrol (meat) – Ethylnyl estradiol (water) – Androgens (food complements…) • Fungal Products – Zearalenone (corn) • Plant Products – Genistein/Isoflavone (soybean…) – Luteolin/Flavone (alfalfa…) – Coumestrol (beans…)
EAU
AFFLICTED "AQUATIC" SPECIES Canards Dessin d’un poisson Escargot (enlevé par EpE pour Crocodile alléger le document) Phoque
Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour alléger le document) 5 km Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour EFFLUENTS alléger le document) 10 km EFFLUENTS Dessin d’un poisson (enlevé par EpE pour 15 km alléger le document) Dessin d’un poisson EFFLUENTS (enlevé par EpE pour alléger le document)
ORIGINE
THE RELEASE OF NATURAL STEROIDS AUSTRIA : Dessin d’une vache (enlevé par EpE pour alléger le document) oestrogens/year oestrogens/year 540 Kg 540 Kg
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