Le piastrinopenie severe non autoimmuni Nicola Polverelli - PowerPoint PPT Presentation

Le ¡piastrinopenie ¡“severe” ¡ non ¡autoimmuni ¡ Nicola ¡Polverelli ¡-­‑ ¡Università ¡di ¡Bologna ¡ nicola.polverelli@gmail.com ¡

Non-­‑immune ¡Thrombocytopenia: ¡The ¡size ¡of ¡the ¡problem ¡ Causes ¡of ¡thrombocytopenia ¡in ¡ Causes ¡of ¡thrombocytopenia ¡in ¡ outpa:ents ¡(n=109) ¡ inpa:ents ¡(n=114) ¡ 5% ¡ 3% ¡1% ¡ 4% ¡ 3% ¡ 3% ¡ Immune ¡ 14% ¡ 4% ¡ Liver ¡disease ¡ 4% ¡ 4% ¡ Immune ¡ ¡ Sepsis/Infec:on ¡ 5% ¡ Liver ¡disease ¡ 6% ¡ 20% ¡ Trauma/blood ¡loss ¡ Primary ¡BM ¡failure ¡ Drug ¡induced ¡ Pregnancy ¡ 7% ¡ 11% ¡ Primary ¡BM ¡failure ¡ Drug ¡induced ¡ Pregnancy ¡ Renal ¡failure ¡ 11% ¡ Alcohol ¡ 20% ¡ Sepsis/Infec:on ¡ Solid ¡tumor ¡ Other ¡ 57% ¡ 18% ¡ Renal ¡failure ¡ Other ¡ 86% ¡ of ¡outpaAents ¡and ¡ 95% ¡ of ¡inpaAents ¡presented ¡a ¡ non-­‑immune ¡cause ¡of ¡ thrombocytopenia ¡ Hancox ¡SH ¡& ¡Smith ¡BC. ¡ Q ¡J ¡Med ¡ 2013; ¡106:425–431 ¡

Le ¡piastrinopenia ¡”severe” ¡non ¡autoimmuni ¡ Chronic ¡liver ¡disease-­‑related ¡thrombocytopenia ¡ ThromboAc ¡microangiopathy ¡ Bone ¡marrow ¡failure ¡ Hereditary ¡thrombocytopenias ¡

Le ¡piastrinopenia ¡”severe” ¡non ¡autoimmuni ¡ Chronic ¡liver ¡disease-­‑related ¡thrombocytopenia ¡ ThromboAc ¡microangiopathy ¡ Bone ¡marrow ¡failure ¡ Hereditary ¡thrombocytopenias ¡

Thrombocytopenia ¡in ¡CLD: ¡frequency ¡ Thrombocytopenia ¡is ¡a ¡well-­‑known ¡complicaAon ¡in ¡chronic ¡liver ¡disease ¡(CLD), ¡ with ¡an ¡ incidence ¡of ¡65% ¡to ¡85% ¡ in ¡paAents ¡with ¡ cirrhosis ¡ Incidence ¡ 65% ¡ Frequency ¡ 38% ¡ Percent ¡survival ¡ 13% ¡ <150.000 ¡ <100.000 ¡ <75.000 ¡ Plt/mmc ¡ Months ¡ 50% ¡of ¡pa:ents ¡ with ¡normal ¡hematological ¡ 13% ¡ of ¡paAents ¡present ¡ ¡a ¡ moderate ¡to ¡ parameters ¡are ¡expected ¡to ¡ develop ¡ severe ¡thrombocytopenia , ¡at ¡cyrrhosis ¡ thrombocytopenia ¡within ¡2 ¡years ¡ from ¡ diagnosis ¡ diagnosis ¡ Afdhal ¡et ¡al. ¡ Journal ¡of ¡Hepatology ¡ 2008;48:1000-­‑1007; ¡Qamar ¡AA ¡ Clin ¡Gastroent ¡And ¡Hepat ¡ 2009;7:689-­‑695 ¡

Thrombocytopenia ¡in ¡CLD: ¡prognos:c ¡value ¡ Platelet ¡counts ¡ decreased ¡according ¡to ¡ Plt ¡x ¡10 9 /L ¡ increased ¡ pathologic ¡ fibrosis ¡US ¡scores ¡for ¡ liver ¡parenchyma ¡disease ¡and ¡significantly ¡ correlated ¡with ¡ esophageal ¡varices ¡ and ¡ HCC ¡development ¡ Sonografic ¡Score ¡ A ¡low ¡level ¡of ¡PLT ¡was ¡found ¡to ¡be ¡significantly ¡ associated ¡with ¡a ¡ poor ¡survival ¡ of ¡HCC, ¡ irrespecAve ¡of ¡the ¡therapy ¡used ¡ Be`er ¡lower ¡plt ¡ Be`er ¡higher ¡plt ¡ Pang ¡Q ¡et ¡al. ¡ World ¡J ¡Gastroenterol ¡ 2015; ¡21: ¡5607-­‑21; ¡Lu ¡SN ¡et ¡al. ¡ Cancer ¡ 2006;107:2212-­‑22 ¡

Thrombocytopenia ¡in ¡CLD: ¡causes ¡ -­‑ ¡ TPO ¡producAon ¡ -­‑ ¡Portal ¡ hypertension ¡ -­‑ ¡Myelosuppression ¡ -­‑ ¡Alcohol ¡abuse ¡ -­‑ ¡Interferon-­‑ ⍺ ¡ -­‑ ¡HepaAc ¡ fibrosis ¡ -­‑ ¡ Plasma ¡expansion ¡ -­‑ ¡Autoimmunity ¡ -­‑ ¡ Sequestra:on ¡ -­‑ ¡Chemotherapy ¡ (HCC) ¡ THROMBOCYTOPENIA ¡ Giannini ¡EG ¡ Aliment ¡Pharmacol ¡Ther ¡ 2006; ¡23, ¡1055-­‑65; ¡Afdhal ¡et ¡al. ¡ Journal ¡of ¡Hepatology ¡ 2008;48:1000-­‑1007 ¡

Thrombocytopenia ¡in ¡CLD: ¡clinical ¡aspects ¡ Along ¡with ¡thrombocytopenia, ¡individuals ¡with ¡CLD ¡have ¡ abnormali:es ¡in ¡ tests ¡ of ¡coagula:on ¡(prolongaAons ¡of ¡PT, ¡INR ¡and ¡aPTT). ¡ PaAents ¡with ¡CLD ¡have ¡an ¡ increased ¡risk ¡ of ¡ spontaneous ¡bleeding ¡ (e.g. ¡variceal ¡ bleeding), ¡or ¡during ¡or ¡ader ¡ invasive ¡procedure ¡(liver ¡biopsy) . ¡ TPO-­‑receptor ¡agonist ¡ Se_ng ¡ Endpoint ¡ Results ¡ Eltrombopag ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Phase ¡II ¡ HCV ¡ IniAate ¡IFN ¡ 71-­‑91% ¡started ¡IFN ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Phase ¡III ¡(ELEVATE) ¡ HCV ¡ Invasive ¡procedures ¡ 72% ¡transfusion-­‑free ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Phase ¡III ¡(ENABLE-­‑I/II) ¡ HCV ¡ IniAate ¡IFN ¡ ¡ 94-­‑95%started ¡IFN ¡ Avatrombopag ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Phase ¡II ¡ Any ¡ Invasive ¡procedures ¡ 49% ¡obtained ¡>50 ¡x10 9 /L ¡ Romiplos:m ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Pilot ¡study ¡ Any ¡ Invasive ¡procedures ¡ 94% ¡reached ¡>70 ¡x10 9 /L ¡ McHutchchison ¡JG ¡et ¡al. ¡ N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2007;357(22):2227–36. ¡Afdhal ¡NH ¡et ¡al. ¡ N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2012;367(8):716–24; ¡Afdhal ¡NH ¡et ¡al. ¡ Gastroenterology ¡2014;146(2):442–52 ¡e1. ¡ ¡Terrault ¡NA ¡et ¡al. ¡ J ¡Hepatol . ¡2014;61(6):1253–9. ¡Moussa ¡MM ¡et ¡al. ¡ J ¡Gastroenterol ¡Hepatol . ¡ 2013;28(2):335–41. ¡

Le ¡piastrinopenia ¡”severe” ¡non ¡autoimmuni ¡ Chronic ¡liver ¡disease-­‑related ¡thrombocytopenia ¡ Thrombo:c ¡microangiopathy ¡ Bone ¡marrow ¡failure ¡ Hereditary ¡thrombocytopenias ¡

Thrombo:c ¡thrombocytopenia ¡ HELLPs ¡ DIC ¡ HUS ¡ AlloHSCT ¡ Microangiopathy ¡ Drugs ¡ TTP ¡ Acquired ¡ Ischemic ¡ thrombocytopenia ¡ injury ¡ Microangiopa:c ¡ anemia ¡ 10 ¡

Differen:al ¡ ¡diagnosis ¡of ¡TMAs ¡ TTP ¡ HUS ¡ DIC ¡ HELLPs ¡ Anemia ¡ + ¡ + ¡ + ¡ + ¡ Thrombocytopenia ¡ + ¡ + ¡ + ¡ + ¡ ++ ¡ Renal ¡Failure ¡ -­‑/+ ¡ -­‑/+ ¡ -­‑ ¡ ++ ¡ Neurological ¡symptoms ¡ -­‑/+ ¡ -­‑ ¡ -­‑ ¡ ++ ¡ Liver ¡abnormali:es ¡ -­‑ ¡ -­‑ ¡ -­‑/+ ¡ Coagula:on ¡ Normal ¡ Normal ¡ Defec:ve ¡ Defec:ve ¡ George ¡JN ¡& ¡Nester ¡CM ¡ NEJM ¡2014; ¡371:654-­‑66 ¡

Thrombo:c ¡thrombocytopenic ¡purpura ¡(TTP) ¡ Thrombo:c ¡thrombocytopenic ¡purpura ¡ is ¡a ¡thromboAc ¡microangiopathy ¡caused ¡ by ¡severely ¡ reduced ¡ac:vity ¡ of ¡the ¡von ¡Willebrand ¡factor-­‑cleaving ¡protease ¡ ADAMTS13 . ¡ TTP ¡can ¡be ¡acquired, ¡due ¡to ¡an ¡ autoan:body ¡inhibitor ¡ or ¡ hereditary , ¡due ¡to ¡ inherited ¡mutaAons ¡in ¡ADAMTS13. ¡ ¡ Hereditary ¡TTP ¡ Acquired ¡TTP ¡ (Upshaw-­‑Shulman ¡syndrome) ¡ Frequency ¡ 1% ¡ 99% ¡ ADAMTS13 ¡ AnA-­‑ADAMTS13 ¡ Ethiology ¡ gene ¡mutaAons ¡ anAbody ¡inhibitor ¡ ¡ Epidemiology ¡ 5-­‑10 ¡cases ¡per ¡1.000.000 ¡adults ¡per ¡year ¡ ADAMTS13 ¡acAvity ¡ <5% ¡ <5% ¡ ADAMTS13 ¡inhibitor ¡ No ¡ Yes ¡ Shenkman ¡B ¡& ¡Einav ¡Y. ¡ Autoimmunity ¡Rev ¡2014; ¡13:584-­‑586 ¡

TTP ¡ Normal ¡Hemostasis ¡ When ¡ ADAMTS13 ¡ac:vity ¡ is ¡reduced ¡ ADAMTS13 ¡is ¡a ¡ protease , ¡which ¡ ultralarge ¡vWF ¡accumulate ¡ on ¡the ¡ cleaves ¡ ultralarge ¡von ¡Willebrand ¡ RBC ¡ endothelial ¡surface, ¡where ¡platelets ¡a`ach ¡ factor ¡( vWF ), ¡produced ¡by ¡the ¡ and ¡accumulate ¡ endothelial ¡surface ¡ P ¡ ¡ ¡ This ¡leads ¡to ¡the ¡formaAon ¡of ¡ platelet ¡and ¡ This ¡normal ¡cleaveage ¡ prevents ¡ vWF ¡microthrombi , ¡which ¡cause ¡ platelet ¡ ultralarge ¡mul:mers ¡from ¡ consump:on ¡and ¡ red ¡blood ¡cells ¡ accumula:ng , ¡expecially ¡in ¡areas ¡of ¡ fragmenta:on ¡ high ¡shear ¡stress ¡(small ¡arterioles ¡and ¡ capillaries) ¡ ¡ ¡ Hendothelial ¡surface ¡ normal ¡ anA-­‑ADAMTS13 ¡ ADAMTS13 ¡mutated ¡ vWF ¡ ADAMTS13 ¡ anAbody ¡