Disclosures Consultant FGH Research - PDF document

5/2/15 ¡ Phenotypes ¡of ¡Dyslipidemia ¡ A ¡mechanis8c ¡approach ¡to ¡management ¡ John ¡P. ¡Kane, ¡M.D., ¡Ph.D. ¡ Professor ¡of ¡Medicine ¡ University ¡of ¡California, ¡San ¡Francisco ¡ Disclosures ¡ • ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Consultant ¡ ¡ ¡ ¡FGH ¡ • ¡ ¡ Research ¡Funding ¡ ¡ ¡Synageva, ¡Inc. ¡ ¡ 1 ¡

5/2/15 ¡ Phenotypes ¡of ¡Dyslipidemia ¡ ² ¡ ¡Mechanis8c ¡understanding ¡leads ¡to ¡correct ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡diagnosis ¡ ² ¡ ¡Iden8fica8on ¡of ¡secondary ¡gene8c ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡mechanisms ¡is ¡important ¡ ² ¡ ¡Treatment ¡selec8on ¡is ¡based ¡on ¡phenotype ¡ Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡ Liver ¡ ¡ Capillary ¡ ¡ Lipoprotein ¡ ¡ wall ¡ Parenchymal ¡Cell ¡ Lipase ¡ ¡ 0 Golgi ¡ ¡ 0 1 -­‑ B apparatus ¡ C ¡ TG ¡ C ¡ C ¡ VLDL ¡ C ¡ Receptor ¡ TG ¡ ¡ 0 0 1 Lysosome ¡ -­‑ CE ¡ B Peripheral ¡ Remnant ¡ Cell ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ Lysosome ¡ LDL ¡ Receptor ¡ 2 ¡

5/2/15 ¡ VERY ¡HIGH ¡TRIGLYCERIDES ¡ ¡ ² ¡ ¡Primary ¡causes: ¡ ¡Impairment ¡of ¡lipoprotein ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡lipase, ¡ApoC-­‑II, ¡ApoA-­‑V, ¡LMF-­‑1, ¡GPIHBP, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡inhibi8on ¡by ¡Apo ¡C-­‑III ¡ ² ¡ ¡Secondary ¡Causes: ¡ Ø Insulin ¡deficiency ¡ Ø Gammopathies, ¡monoclonal ¡and ¡polyclonal ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Acute ¡pancrea88s ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Very ¡low ¡fat ¡diet, ¡no ¡IV ¡fat ¡emulsions ¡ MODERATELY ¡ELEVATED ¡ TRIGLYCERIDES ¡WITH ¡NORMAL ¡LDL ¡ ¡ ¡ ² ¡ ¡Primary ¡Causes: ¡ ¡Gene8c ¡disorders ¡of ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡moderate ¡severity ¡ ² ¡ ¡Secondary ¡causes: ¡Diabetes, ¡obesity, ¡alcohol, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡sepsis, ¡HIV, ¡nephrosis, ¡medica8ons, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡gammopathies, ¡lipodystrophy ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡ ¡Arteriosclerosis, ¡fa[y ¡liver ¡ ¡ ² ¡ ¡Management: ¡PPAR ¡alpha ¡agonists, ¡niacin, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡omega3, ¡decrease ¡alcohol, ¡treat ¡diabetes, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡obesity ¡ 3 ¡

5/2/15 ¡ Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡ Liver ¡ ¡ Capillary ¡ ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡ wall ¡ Lipase ¡ 0 ¡ Golgi ¡ ¡ 0 1 -­‑ B apparatus ¡ C ¡ TG ¡ C ¡ C ¡ VLDL ¡ C ¡ Receptor ¡ TG ¡ ¡ 0 0 1 Lysosome ¡ -­‑ CE ¡ B Peripheral ¡ Remnant ¡ Cell ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ Lysosome ¡ LDL ¡ Receptor ¡ Combined ¡Hyperlipidemia ¡ ² Primary ¡Cause: ¡ ¡Unknown, ¡highly ¡penetrant ¡ gene8c ¡factors. ¡ ² Prevalence: ¡1-­‑2 ¡percent ¡of ¡North ¡American ¡ popula8on. ¡ ² Risk: ¡ ¡High ¡risk ¡of ¡atherosclerosis ¡ ² Management: ¡Drug ¡combina8ons, ¡sta8ns, ¡Ze8a ¡ plus ¡PPAR ¡alpha ¡agonists ¡ ¡ ² Treat: ¡ ¡Diabetes, ¡obesity ¡ ¡ 4 ¡

5/2/15 ¡ Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡ Liver ¡ ¡ Capillary ¡ ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡ wall ¡ Lipase ¡ 0 ¡ Golgi ¡ ¡ 0 1 -­‑ B apparatus ¡ C ¡ TG ¡ C ¡ C ¡ VLDL ¡ C ¡ Receptor ¡ TG ¡ ¡ 0 0 1 Lysosome ¡ -­‑ CE ¡ B Peripheral ¡ Remnant ¡ Cell ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ Lysosome ¡ LDL ¡ Receptor ¡ DYSBETALIPOPROTEINEMIA ¡ (Accumula8on ¡of ¡remnant ¡lipoproteins) ¡ ² ¡ ¡Cause: ¡ ¡Homozygous ¡Apo ¡E-­‑2, ¡or ¡other ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ligand-­‑incompetent ¡Apo ¡E ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Arteriosclerosis, ¡aor8c ¡aneurysm ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Sta8ns, ¡niacin ¡ 5 ¡

5/2/15 ¡ Metabolism ¡of ¡VLDL ¡and ¡LDL ¡ Liver ¡ ¡ Capillary ¡ ¡ Lipoprotein ¡ ¡ Parenchymal ¡Cell ¡ wall ¡ Lipase ¡ 0 ¡ Golgi ¡ ¡ 0 1 -­‑ B apparatus ¡ C ¡ TG ¡ C ¡ C ¡ VLDL ¡ C ¡ Receptor ¡ TG ¡ ¡ 0 0 1 Lysosome ¡ -­‑ CE ¡ B Peripheral ¡ Remnant ¡ Cell ¡ CE ¡ B-­‑100 ¡ Lysosome ¡ LDL ¡ Receptor ¡ ISOLATED ¡ELEVATION ¡OF ¡LDL ¡ ² Gene8c ¡Causes: ¡ ¡ 1) ¡Familial ¡hypercholesterolemia ¡ 2) ¡Ligand ¡defec8ve ¡hypercholesterolemia ¡ 3) ¡Autosomal ¡recessive ¡hypercholesterolemia ¡ 4) ¡PCSK9 ¡gain ¡of ¡func8on ¡muta8ons ¡ ² Secondary ¡causes: ¡Hypothyroidism, ¡ gammopathies, ¡early ¡nephrosis, ¡cholestasis ¡ ² Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Sta8ns, ¡Ze8a, ¡niacin, ¡(PCSK9, ¡ MTP ¡inhibi8on) ¡ 6 ¡

5/2/15 ¡ HOMOZYGOUS ¡FAMILIAL ¡ HYPERCHOLESTEROLEMIA ¡ Causes: ¡Gene8c ¡ ² Risk: ¡Very ¡aggressive ¡arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Sta8n, ¡if ¡any ¡receptor ¡ac8vity; ¡ ² ¡ ¡ ¡ ¡Ze8a, ¡apheresis, ¡an8sense ¡RNA ¡vs ¡apoB-­‑100, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡MTP ¡inhibi8on ¡ Phytosterolemia ¡ ² ¡ ¡Cause: ¡ ¡Gene8c ¡defects ¡in ¡plant ¡sterol ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡transporter ¡(ABCG5, ¡ABCG8) ¡ ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡ ¡Arteriosclerosis ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Ze8a, ¡low ¡phytosterol ¡diet ¡ ¡ 7 ¡

5/2/15 ¡ Lp(a) ¡Lipoprotein ¡ NH 2 ¡ Protease ¡ n ¡ s ¡ X ¡ s ¡ IV ¡ IV ¡ IV ¡ V ¡ Apo ¡B-­‑100 ¡ … ¡ ELEVATED ¡Lp(a) ¡ Causes: ¡ ¡Gene8c ¡ ² Secondary: ¡Hypothyroidism, ¡inflamma8on ¡ ² (nephrosis) ¡ Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ASA, ¡reduce ¡LDL, ¡niacin, ² (PCSK9 ¡inhibi8on) ¡ 8 ¡

5/2/15 ¡ LDL ¡DEFICIENCY ¡ Abetalipoproteinemia: ¡ ¡ ² ¡ ¡Gene8c ¡cause: ¡Muta8ons ¡in ¡MTP ¡ ² ¡ ¡Risk: ¡Tocopherol ¡deficiency, ¡re8nal ¡and ¡neuropathic ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡disorders ¡ Hypobetalipoproteinemia: ¡ ² ¡ ¡Gene8c ¡causes: ¡Muta8ons ¡in ¡ApoB-­‑100, ¡other ¡ ² ¡ ¡Gammopathies ¡ ² ¡ ¡Management: ¡Moderate ¡tocopherol ¡supplementa8on ¡ ¡ ¡ HYPOALPHALIPOPROTEINEMIA ¡ ¡HDL ¡DEFICIENCY ¡ ² Primary ¡causes: ¡ ¡ Ø Tangier ¡Disease ¡ Ø Lecithin-­‑cholesterol ¡acyl ¡transferase ¡ deficiency ¡ Ø Muta8ons ¡in ¡Apo ¡A-­‑I, ¡other ¡ ² Secondary: ¡Gammopathy, ¡leukemia, ¡(high ¡ triglycerides) ¡ ² Risk: ¡Arteriosclerosis ¡ ² Management: ¡ ¡Some ¡cases ¡respond ¡to ¡niacin ¡ 9 ¡

5/2/15 ¡ PreBeta-1 HDL Metabolism ¡ A-I Large ¡ CETP ¡ Chylos ¡ spherical ¡ ¡ VLDL ¡ (alpha) ¡HDL ¡ IDL ¡ LDL ¡ LCAT ¡ A-I ABCA1 ¡ Transporter ¡ Free ¡ Cholesterol ¡ SR -­‑ BI ¡ Peripheral ¡Cell ¡ Liver ¡ PLTP ¡ A-I Removal ¡and ¡degradaDon ¡ De ¡novo ¡synthesis ¡of ¡apo ¡A-­‑I ¡ Pre β ¡-­‑1 ¡HDL ¡ liver ¡and ¡intesDne ¡ A-I 10 ¡