Disclosures I have nothing to disclose 1 3/10/16 A case Over a 4 - PDF document

◆ 3/10/16 Liver Toxicants: Synthetic and Naturally Occurring, Classic and Emerging Timur Durrani, MD, MPH, MBA Assistant Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System; Assistant Clinical Professor of Medicine Disclosures I have nothing to disclose ◆ 1

◆ 3/10/16 A case… ■ Over a 4 month period, 5 workers in an industrial waste disposal plant present with acute hepatitis. ■ The workers had been working in the high-vapor- generating area of the plant. ■ Pathologic examination showed typical features of acute toxic hepatitis. ■ Several chemicals with hepatotoxic potential, including pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, and methylenedianiline were detected in the plant. Cheong HK, Kim EA, Choi JK, Choi SB, Suh JI, Choi DS, Kim JR. Grand rounds: an outbreak of toxic hepatitis among industrial waste disposal workers. Environ Health Perspect. 2007 Jan;115(1):107-12. Outline ¡ ■ Review ¡of ¡hepa,c ¡physiology ¡and ¡mechanisms ¡of ¡hepa,c ¡injury ¡ ■ Synthe,c ¡Toxicants ¡ ■ Naturally ¡Occurring ¡Toxicants ¡ ¡ ■ Classic ¡Toxicants ¡ ■ Emerging ¡Toxicants ¡ ■ Management ¡of ¡exposed ¡pa,ents ¡ ¡ ◆ 2

◆ 3/10/16 Func+on ¡of ¡the ¡Liver ¡ Energy metabolism and substrate interconversion ■ ◆ Gluconeogenesis, glycogenolysis, glycolysis ◆ Cholesterol synthesis Protein synthetic functions ■ ◆ albumin, clotting factors, binding proteins, apolipoproteins, angiotensinogen, and insulin-like growth factor Solubilization, transport, and storage functions ■ ◆ Biotransformation through phase I and phase II ◆ storage of vitamins A, D, and B12 and folate Protective and clearance functions ■ ◆ Detoxification ◆ Synthesis and export of glutathione Phase ¡I ¡and ¡phase ¡II ¡reac+ons ¡ Phase II reactions may precede phase I reactions. ◆ 3

◆ 3/10/16 Biotransforma+on ¡ Phase I Enzymes - Phase II Enzymes - (Prepatory) – add/expose (Synthetic) – conjugation of polar groups polar groups – increase hydrophillicity Hydrolysis dihydropyrimidine dehydrogenase Esterase, Peptidase, epoxidase (DPYD) Oxidation (loss of an electron) glutathione-S-transferase (GST) P450 , alcohol dehydrogenase, monoamine oxidase Reduction (gain of an electron) N-acetyltransferase (NAT) Azo, Nitro, Carbonyl, Quinone Dealkylation sulfotransferase (SULT) thiopurine methyltransferase (TPMT) UDP-glucuronosyltransferase (UGT) Example ¡of ¡metabolism ¡of ¡phenytoin ¡ ¡ ◆ 4

◆ 3/10/16 Contribu+ons ¡of ¡various ¡CYP450 ¡ enzymes ¡and ¡different ¡phase ¡II ¡ pathways ¡ DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST, glutathione-S- transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP- glucuronosyltransferase. Mul+ple ¡Mechanisms ¡of ¡Hepa+c ¡ Injury ¡ ■ Covalent ¡binding ¡ ■ Ischemia ¡ ■ Lipid ¡peroxida,on ¡ ■ Deple,on ¡of ¡ATP ¡ ■ Thiol ¡group ¡changes ¡ ■ Damage ¡to ¡ intracellular ¡organelles ¡ ■ Enzyme ¡inhibi,on ¡ ¡ ■ DNA ¡damage ¡ ■ Apoptosis ¡ ◆ 5

◆ 3/10/16 Example of multiple interactions Malaguarnera G, Cataudella E, Giordano M, Nunnari G, Chisari G, Malaguarnera M. Toxic hepatitis in occupational exposure to solvents. World J Gastroenterol. 2012 Jun 14;18(22):2756-66. Liver ¡Lobule ¡ http://illuminationstudios.com/archives/150/structure-of-a-hepatic-lobule ◆ 6

◆ 3/10/16 Goldfrank’s ¡Toxicologic ¡Emergencies, ¡8 th ¡Edi+on ¡ ¡ Metabolic ¡Zones ¡of ¡the ¡Liver ¡ Location Biochemistry Types of Example (Zone) Injury Periportal (1) High oxygen Oxygen free Phosphorus, content radical- Iron , High mediated glutathione necrosis content Mid-zonal (2) Shared Shared Beryllium functions, zones functions, zones 1 and 3 1 and 3 Centrilobular (3) Low oxygen Necrosis caused APAP , ethanol , content by toxic halothane, High capacity of metabolites of carbon glucuronidation CYP2E1 tetrachloride, and sulfation Increased CCl 4 paraquat, High CYP2E1, and ethanol Bromobenzene, alcohol injury caused by chlorinated dehydrogenase reducing hydrocarbons environment ◆ 7

◆ 3/10/16 Factors ¡in ¡the ¡Site-­‑Specific ¡Injury ¡of ¡ Representa+ve ¡Hepatotoxicants ¡ ¡ ¡ Site Representative Potential Explanation For Toxicants Site-specificity Periportal - Zone 1 Fe (overload) Preferential uptake and high hepatocytes (versus zone oxygen levels 3) Centrilobular - Zone 3 CCl4 More P450 isozyme for hepatocytes (versus zone Acetaminophen bioactivation 1) More P450 isozyme for Ethanol bioactivation and less GSH for detoxification More hypoxic and greater imbalance in bioactivation/detoxification reactions Bile duct cells Methylene dianiline Exposure to the high concentration of reactive metabolites in bile Normal ¡Liver ¡ Centrilobular ¡ Histology ¡ Necrosis ¡ http://faculty.swosu.edu/scott.long/txcl/hepatotx.jpg http://www.ouhsc.edu/histology/Glass%20slides/88_03.jpg ◆ 8

◆ 3/10/16 Steatosis ¡(FaWy ¡Liver) ¡ The cytoplasm is replaced by The cytoplasm is a large bubble of fat that replaced by bubbles of displaces the nucleus to the fat that do not displace edge of the cell. the nucleus Synthetic toxicants ◆ 9

◆ 3/10/16 Haloalkanes ¡ Trichloromethane ¡(chloroform), ¡ ■ trichloroethylene, ¡carbon ¡ tetrabromide, ¡ tetrachloroethane, ¡1,1,1-­‑ trichloroethyelene ¡ ¡ trichloroethane, ¡1,1,2-­‑ trichloromethane ¡ ¡ trichloroethane, ¡and ¡ hydrochlorofluorocarbons ¡ Hepatotoxic ¡poten,al ¡is ¡ ■ inversely ¡propor,onal ¡to ¡chain ¡ tetrachloroethane ¡ length ¡and ¡bond ¡energy ¡and ¡ carbon ¡tetrabromide ¡ directly ¡propor,onal ¡to ¡the ¡ number ¡of ¡halogen ¡atoms ¡in ¡the ¡ molecule ¡and ¡to ¡the ¡atomic ¡ number ¡of ¡the ¡halogen ¡ Carbon ¡Tetrachloride ¡ (2E1) ¡ Shannon: Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th ed. ◆ 10

◆ 3/10/16 Aroma+c ¡Hydrocarbons ¡ ■ Most ¡aroma,c ¡hydrocarbons ¡are ¡rela,vely ¡low ¡in ¡hepatotoxic ¡ poten,al ¡ ■ Some ¡evidence ¡for ¡acute ¡hepa,c ¡injury ¡caused ¡by ¡benzene, ¡ toluene, ¡xylene, ¡and ¡styrene. ¡ Benzene ¡ Toluene ¡ Styrene ¡ Xylene ¡ Naturally occurring toxicants ◆ 11

◆ 3/10/16 Comfrey Marketed as herbal teas, root ■ powders and as capsules used to treat wounds and to decrease pain and inflammation Oral comfrey has been banned ■ or restricted in most countries, but topical forms (ointments, creams and liniments) are available. Pyrrolizidine alkaloids and, ■ when taken orally can damage hepatic endothelial cells and can cause sinusoidal obstruction , resulting in severe liver injury. The injury usually arises within ■ 1 to 2 months of starting the comfrey product. https://www.botanical.com/botanical/mgmh/c/comfre92-l.jpg ◆ 12

◆ 3/10/16 Penny Royal Used ¡in ¡aromatherapy, ¡as ¡a ¡ ■ bath ¡addi,ve ¡and ¡as ¡an ¡insect ¡ repellent ¡ Has ¡a ¡strong ¡fragrance ¡similar ¡ ■ to ¡spearmint ¡and ¡was ¡used ¡for ¡ centuries ¡to ¡flavor ¡food ¡ contains ¡the ¡vola,le ¡oil ¡ ■ http://www.feelnumb.com/2009/11/15/what-is-pennyroyal-tea/ pulegone ¡ highly ¡toxic, ¡and ¡even ¡small ¡ ■ doses ¡(one ¡tablespoon, ¡15 ¡mL) ¡ Pulegone ¡and ¡its ¡products ¡ ■ deplete ¡glutathionine ¡levels ¡ ¡ http://www.metroactive.com/papers/metro/ 12.14.95/pennyroyal-9550.html Classic toxicants ◆ 13

◆ 3/10/16 The Usual Suspects ■ Obesity - nonalcoholic fatty liver disease is the most common liver disease in the United States. ■ Ethanol – responsible for 11.9% of the of 6729 liver transplants nationwide in 2014, second only to Hepatitis C (18.3%)* . Industrial Exposure was 0.2% of liver transplants. ■ Acetaminophen - was the leading cause of acute liver failure in the United States, 1998 to 2003. Corey KE, Kaplan LM. Obesity and liver disease: the epidemic of the twenty-first century. Clin Liver Dis. 2014 Feb;18(1):1-18. *Organ Procurement and Transplantation Network, US Department of Health and Human Services * Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Lee WM et al. Acute Liver Failure Study Group (ALFSG). Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology, 2005 Dec; 42(6):1364-72. DIMETHYLFORMAMIDE (DMF) ■ Termed “ the universal solvent ” ■ A colorless, water-soluble liquid. Odorless or may have fishy smell depending on its purity ■ Exposure can occur during the use of ink coatings, adhesives, in the synthetic leather industry, and in the repair of aircraft. Over 2 million pounds used in the United states in 2014* ■ Reported facial flushing and palpitations after ingesting alcohol. *US EPA Toxic Release Inventory ◆ 14