Bridging biological scales by linking agent-based models - PowerPoint PPT Presentation

Bridging ¡biological ¡scales ¡by ¡linking ¡ ¡ agent-­‑based ¡models ¡to ¡intracellular ¡and ¡ con5nuum ¡biomechanics ¡models Shayn ¡Peirce-­‑Co:ler, ¡Ph.D. ¡ Associate ¡Professor ¡of ¡Biomedical ¡Engineering ¡ ¡ 4.17.13 ¡ The DEPARTMENT of BIOMEDICAL ENGINEERING School of Engineering and Applied Science • School of Medicine 1 ¡

Outline ¡ • Introduc+on ¡to ¡ABM ¡ ¡ • Mul+scale ¡Modeling ¡ ¡ • ABM ¡as ¡a ¡“bridge” ¡in ¡mul+scale ¡models ¡ – Linking ¡ABM ¡to ¡intracellular ¡models ¡ ¡ ¡ – Linking ¡ABM ¡to ¡+ssue-­‑level ¡biomechanics ¡models ¡ ¡ ¡ ¡ • Summary ¡ • Future ¡Work ¡ 2 ¡ Cita%on ¡

Introduc)on ¡to ¡ABM ¡ 3 ¡

Emergent ¡Phenomena ¡ ¡ 4 ¡

Agent-­‑Based ¡Modeling ¡of ¡Cells ¡ ¡ . ¡Discrete ¡agents ¡represent ¡cells ¡ . ¡Agents ¡interact ¡with ¡each ¡ ¡ ¡ ¡other ¡and ¡with ¡their ¡ ¡ ¡ ¡environment ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ . ¡Agent ¡behaviors ¡are ¡governed ¡by ¡ (literature-­‑based) ¡ rules ¡ ¡ 5 ¡

Agent-­‑Based ¡Modeling ¡of ¡Cells ¡ ¡ Netlogo ¡Example ¡ 6 ¡

Agent ¡Rules ¡ ¡ Step ¡ Survey ¡Endothelium ¡ Conduct ¡Plasma ¡Proteins ¡ Check ¡adhesion ¡proteins ¡ ¡ EC ¡Ac+ons ¡ on ¡ECat ¡current ¡loca+on ¡ Survey ¡Environment ¡ Check ¡WSS ¡at ¡current ¡loca+on ¡ (WSS, ¡cytokines) ¡ 11: ¡cell ¡behaviors ¡ ¡ ¡ Determine ¡rolling ¡likelihood ¡ ¡ Determine ¡likelihood ¡ (WSS ¡& ¡visible ¡selec+ns) ¡ of ¡adhesion ¡molecule ¡ expression ¡ Roll? ¡ Express ¡adhesion ¡ ¡ yes ¡or ¡no? ¡ molecule? ¡ yes ¡or ¡no? ¡ 85: ¡adhesion ¡molecule ¡ Determine ¡adhesion ¡likelihood ¡ Determine ¡likelihood ¡ (WSS, ¡cytokines, ¡& ¡visible ¡integrins) ¡ of ¡cytokine ¡secre+on ¡ expression ¡ ¡ Adhere? ¡ Secrete ¡cytokine? ¡ yes ¡or ¡no? ¡ yes ¡or ¡no? ¡ Return ¡to ¡ ¡ previous ¡chart ¡ Monocyte ¡Ac+ons ¡ y ¡ y ¡ y ¡ WSS ¡Low ¡ ¡ Migrate ¡or ¡ ¡ 69: ¡chemokine ¡produc5on ¡ Adhered? ¡ Migrate ¡ Enough ¡to ¡remain? ¡ Return ¡to ¡Flow? ¡ n ¡ n ¡ n ¡ Detach ¡& ¡Move ¡ & ¡ac5va5on ¡ ¡ y ¡ Wait ¡un+l ¡next ¡ ¡ Call ¡“Survey ¡ ¡ y ¡ Rolling? ¡ Adhered? ¡ +mestep ¡ Endothelium” ¡ n ¡ n ¡ y ¡ Move, ¡ ¡ Rolling? ¡ Con+nue ¡Rolling ¡ 30: ¡integrin ¡ac5va5on ¡ n ¡ y ¡ Call ¡“Survey ¡ ¡ Time ¡to ¡Survey? ¡ Detach ¡& ¡Move ¡ Endothelium” ¡ n ¡ y ¡ Wait ¡un+l ¡next ¡ ¡ Adhered? ¡ +mestep ¡ ~200 ¡total ¡rules ¡ ¡ n ¡ y ¡ Wait ¡un+l ¡next ¡ ¡ Rolling? ¡ +mestep ¡ ~600+ ¡papers ¡ ¡ n ¡ Move ¡ 7 ¡

Agent-­‑based ¡Models ¡ K. ¡Bentley ¡et ¡al. ¡2008 ¡ T.S. ¡Deisboeck, ¡2000 ¡ A.Qutub ¡& ¡A. ¡Popel, ¡2009 ¡ ¡ 8 ¡

Agent-­‑based ¡Models ¡ K. ¡Bentley ¡et ¡al. ¡2008 ¡ A.Qutub ¡& ¡A. ¡Popel, ¡2009 ¡ ¡ A. ¡Bailey ¡et ¡al. ¡2009 ¡ 9 ¡

Agent-­‑based ¡Models ¡ ¡S.H. ¡Kim, ¡J. ¡Debnath, ¡K. ¡Mostov, ¡S. ¡Park, ¡C.A. ¡Hunt ¡(2009) ¡ ¡S. ¡Adra ¡, ¡T. ¡Sun, ¡S. ¡MacNeil, ¡M. ¡Holcombe, ¡R. ¡Smallwood ¡(2010) ¡ B.N. ¡Brown, ¡I.M. ¡ Price, ¡F.R. ¡ Toapanta, ¡D. ¡R. ¡ DeAlmeida, ¡C.A. ¡ Wiley, ¡T.M. ¡Ross, ¡ ¡M. ¡Kim, ¡S. ¡Christley, ¡J.C. ¡Alverdy, ¡D. ¡Liu, ¡G. ¡An ¡(2012) ¡ T.D. ¡Oury, ¡Y. ¡ Vodovotz ¡(2011) ¡

Mul)scale ¡Modeling ¡ 11 ¡

Organism ¡ Organ ¡& ¡Tissue ¡ Mul+-­‑Cell ¡ Intracellular ¡ Gene ¡/ ¡Protein ¡ … ¡ 12 ¡ Time ¡

13 ¡ J. ¡Walpole, ¡J.A. ¡Papin, ¡S.M. ¡Peirce ¡(in ¡press) ¡ ¡

Mul+scale ¡Models ¡ 14 ¡ J. ¡Walpole, ¡J.A. ¡Papin, ¡S.M. ¡Peirce ¡(in ¡press) ¡ ¡

15 ¡ J. ¡Walpole, ¡J.A. ¡Papin, ¡S.M. ¡Peirce ¡(in ¡press) ¡ ¡

Mul+scale ¡Model ¡Taxonomy ¡ 16 ¡ J. ¡Walpole, ¡J.A. ¡Papin, ¡S.M. ¡Peirce ¡(in ¡press) ¡ ¡

ABM ¡Bridging ¡to ¡Intracellular ¡ ¡ 17 ¡

Capillary ¡sprou+ng ¡in ¡the ¡ mouse ¡embryoid ¡body ¡ Sprout ¡ ¡ Sprout ¡ ¡ Sprout ¡ ¡ Connec%on ¡ Successful ¡ Branched ¡ Ini%a%on ¡ Guidance ¡ Extension ¡ (Aim ¡4) ¡ Connec%on ¡ Network ¡ (Aim ¡1) ¡ (Aim ¡2) ¡ (Aim ¡3) ¡ (Aim ¡4) ¡ ¡ 18 ¡ F. ¡Mac ¡Gabhann, ¡S.M. ¡Peirce, ¡V. ¡Bautch ¡(2012) ¡

VEGF-­‑NOTCH ¡ VEGF ¡ mFlt-­‑1 ¡ Flk-­‑1 ¡ x ¡ sFlt-­‑1 ¡ cell ¡ ¡ behavior ¡ mFlt-­‑1 ¡ Dll4 ¡ Flk-­‑1 ¡ Notch ¡ 19 ¡ F. ¡Mac ¡Gabhann, ¡S.M. ¡Peirce, ¡V. ¡Bautch ¡(2012) ¡

20 ¡

ABM ¡Ini+al ¡Geometries ¡ 21 ¡

22 ¡

Governing ¡Rules ¡ Embryoid ¡Body ¡ ABM ¡ PDE ¡ ¡ 23 ¡

PDE: ¡Flk-­‑1 ¡Ac+va+on ¡ ¡sFlt ¡ ¡mFlt ¡ Tip ¡to ¡base ¡gradient: ¡2% ¡ ¡sFlt ¡ ¡mFlt ¡ Tip ¡to ¡base ¡gradient: ¡16% ¡ 24 ¡ Y. ¡Hashemboy, ¡F. ¡Mac ¡Gabhann, ¡S.M. ¡Peirce, ¡V. ¡Bautch ¡(2012) ¡

Mul+scale ¡Model ¡Workflow ¡ Cell ¡Migra+on ¡ Mitosis ¡ Apoptosis ¡ Etc. ¡ ¡ Stochastic Cell VEGF Receptor Behavior Activity 1. Cells ¡ receive ¡signaling ¡cues ¡ from ¡ receptor ¡binding ¡inputs ¡ Δ t 2. Cells ¡ respond ¡with ¡behaviors ¡ such ¡as ¡ Migra+on ¡and ¡Mito+c ¡Cell ¡Division ¡ 3. Boundary ¡condi+on ¡ “landscape” ¡has ¡ Updated Cell VEGF Diffusion & 25 ¡ changed ¡and ¡require ¡upda+ng ¡ Location & Shape Receptor Activation

Mul+scale ¡Model ¡Workflow ¡ Stochastic Cell VEGF Receptor Behavior Activity 1. Cells ¡ receive ¡signaling ¡cues ¡ from ¡ receptor ¡binding ¡inputs ¡ Δ t 2. Cells ¡ respond ¡with ¡behaviors ¡ such ¡as ¡ Migra+on ¡and ¡Mito+c ¡Cell ¡Division ¡ 3. Boundary ¡condi+on ¡ “landscape” ¡has ¡ Updated Cell VEGF Diffusion & 26 ¡ changed ¡and ¡require ¡upda+ng ¡ Location & Shape Receptor Activation

Mul+scale ¡Model ¡Workflow ¡ Soluble ¡Growth ¡ And ¡Migra+on ¡ Factors ¡ ¡ Stochastic Cell VEGF Receptor 1. VEGF ¡is ¡produced ¡ and ¡allowed ¡to ¡ Behavior Activity diffuse ¡based ¡on ¡boundary ¡condi+ons ¡ 2. Receptor ¡binding ¡is ¡determined ¡based ¡ Δ t on ¡ molecular ¡kine5cs ¡ 3. Ac+vated ¡ receptors ¡serve ¡as ¡outputs ¡ to ¡the ¡agent ¡based ¡model ¡ Updated Cell VEGF Diffusion & 27 ¡ Location & Shape Receptor Activation

Mul+scale ¡Model ¡Workflow ¡ Cell ¡Migra+on ¡ Mitosis ¡ Apoptosis ¡ Etc. ¡ ¡ Stochastic Cell VEGF Receptor 1. Cells ¡ receive ¡signaling ¡cues ¡ from ¡ Behavior Activity receptor ¡binding ¡inputs ¡ 2. Cells ¡ respond ¡with ¡behaviors ¡ such ¡as ¡ Δ t Migra+on ¡and ¡Mito+c ¡Cell ¡Division ¡ 3. Boundary ¡condi+on ¡ “landscape” ¡has ¡ changed ¡and ¡require ¡upda+ng ¡ Updated Cell VEGF Diffusion & 28 ¡ Location & Shape Receptor Activation

Mul+scale ¡Model: ¡Flk-­‑1 ¡Ac+va+on ¡ pVEGFR2 Activity -15 t = 1 t = 2 t = 3 t = 4 x 10 100 100 100 100 80 80 80 80 9 PDE ¡ 60 60 60 60 40 40 40 40 8.5 20 20 20 20 0 0 0 0 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 8 t = 5 t = 6 t = 7 t = 8 100 100 100 100 80 80 80 80 7.5 60 60 60 60 40 40 40 40 20 20 20 20 7 0 0 0 0 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 t = 9 t = 10 t = 11 t = 12 6.5 100 100 100 100 80 80 80 80 60 60 60 60 6 40 40 40 40 20 20 20 20 5.5 0 0 0 0 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 29 ¡