AT-007, a Novel CNS Penetrant Aldose Reductase Inhibitor Prevents - PowerPoint PPT Presentation

AT-007, a Novel CNS Penetrant Aldose Reductase Inhibitor Prevents the Metabolic and Tissue Specific Abnormalities of Galactosemia in a GALT Deficient Rat Model of Disease Riccardo Perfetti, MD, PhD Chief Medical Officer, Applied Therapeutics

Disclosures Employee of Applied Therapeutics Shareholder of Applied Therapeutics, Sanofi 2

AT-007 for Galactosemia Burden of Disease Standard of Care • Rare genetic metabolic disease caused by • Mandatory newborn screening in the US/EU; inability to break down galactose potentially fatal if undetected in first weeks of life and infant is exposed to lactose in breast milk or formula – Metabolite of lactose • No approved therapies – Produced de novo by cells • Standard of care is strict dietary restriction of lactose • Even with strict dietary restriction of external and galactose, which prevents fatalities, but does not lactose, endogenous galactose is produced prevent long term consequences of disease within the body, leading to toxic build-up of galactitol • Greatly impacts children’s development potential and quality of life (causes severe and permanent cognitive, • Long-term consequences of disease include: intellectual and speech deficiencies) Frequent pre-senile cataracts, significant motor, speech, cognitive, and psychiatric impairments, • In adults, frequent cataracts due to galactitol build up in seizers, and ovarian insufficiency the eye; many develop persistent tremors 3

US Galactosemia Epidemiology • Incidence 1:50,000-1:90,000 • ~2,800 US patients • Majority of patients are under the age of 40 • Is a “low prevalence” disease as defined by the FDA Regulatory Guidelines: Because Galactosemia is a “slowly progressing” rare metabolic disease, under new FDA guidance, surrogate metabolic biomarkers may be acceptable for demonstration of therapeutic activity = low burden of clinical development 4

Aldose Reductase Activity Causes Toxic Accumulation of Galactitol in Galactosemia Galactitol Galactose Galactitol accumulates Aldose TYPE II Reductase GALK Sorbitol Dehydrogenase Gal-1-Phosphate Sorbitol dehydrogenase, the next enzyme in the polyol pathway, TYPE I Classic can’t reduce galactitol GALT Galactosemia • Galactosemia results in accumulation of galactose, which becomes an aberrant substrate for AR Glu-1-Phosphate • AR converts galactose to galactitol, which causes toxic complications in many tissues 5

GALT Deficient Rat Model Closely Mirrors Human Disease Biochemical ¡Effects ¡ Tissue ¡Deposi3on ¡of ¡Galac3tol ¡ CNS ¡Outcomes ¡ GALT ¡null ¡rats ¡have ¡exponen6ally ¡ All ¡GALT ¡null ¡rats ¡display ¡cataracts ¡ GALT ¡null ¡rats ¡display ¡deficiencies ¡in ¡ higher ¡levels ¡of ¡galactose ¡and ¡ (caused ¡by ¡galac6tol ¡deposi6on ¡in ¡the ¡ learning, ¡cogni6on, ¡and ¡motor ¡skills ¡as ¡ galac6tol, ¡as ¡well ¡as ¡Gal1p ¡ eye) ¡ ¡vs. ¡none ¡of ¡the ¡WT ¡rats ¡ measured ¡by ¡rotarod ¡and ¡water ¡maze ¡ 7 ¡ Galactitol 6 ¡ Water Maze Latency 5 ¡ pg/ml ¡ 45 ¡ 4 ¡ WT GALT null 3 ¡ 40 ¡ 2 ¡ 35 ¡ 1 ¡ * ¡ 30 ¡ 0 ¡ * ¡ 25 ¡ Liver ¡ Brain ¡ Plasma ¡ Time ¡(s) ¡ 20 ¡ 15 ¡ 5 ¡ 10 ¡ Galactose 4 ¡ pg/ml ¡ 5 ¡ 3 ¡ 0 ¡ 2 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 1 ¡ Test ¡number ¡ WT 0 ¡ Liver ¡ Brain ¡ Plasma ¡ GALT null 6 Wild Type GALT null

AT-007 Treatment Corrects All 3 Aspects of Disease in the Galactosemia Rat Model Biochemical ¡Effects ¡ Tissue ¡Deposi3on ¡of ¡Galac3tol ¡ CNS ¡Outcomes ¡ AT-­‑007 ¡treatment ¡significantly ¡ AT-­‑007 ¡treatment ¡prevented ¡galac6tol ¡ AT-­‑007 ¡treatment ¡normalized ¡CNS ¡ reduced ¡galac6tol ¡levels ¡in ¡all ¡6ssues ¡ accumula6on ¡in ¡6ssues, ¡resul6ng ¡in ¡ outcomes ¡on ¡both ¡water ¡maze ¡and ¡ without ¡increasing ¡galactose ¡or ¡Gal1p ¡ absence ¡of ¡cataracts ¡ rotarod ¡ Water Maze Latency Galactitol WT GALT null GALT null 20 ¡ 45 ¡ (placebo) AT-007 40 ¡ 15 ¡ 35 ¡ * ¡ 10 ¡ 30 ¡ * ¡ 25 ¡ 5 ¡ Time ¡(s) ¡ 20 ¡ 0 ¡ 15 ¡ Liver ¡ Brain ¡ ¡ Plasma ¡ Cataract Quantitation 10 ¡ 35 ¡ 2 ¡ AT-007 Dose Response Cataract ¡Severity ¡Score ¡ 30 ¡ 5 ¡ Galactose 1.5 ¡ 25 ¡ 0 ¡ pg/ml ¡ 20 ¡ 1 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 15 ¡ Test ¡number ¡ 0.5 ¡ 10 ¡ WT 5 ¡ GALT null 0 ¡ 0 ¡ GALT null AT-007 0 ¡ 200 ¡ 400 ¡ 600 ¡ 800 ¡ 1000 ¡ Liver ¡ Brain ¡ ¡ Plasma ¡ Wild Type GALT null Placebo GALT null AT-007 Dose ¡AT-­‑007 ¡(mg/kg) ¡ 7

A Closer Look: AT-007 Significantly Reduces Galactitol Levels in all Target Tissues Without Increasing Galactose or Gal-1P Galactitol • AT-007 treatment from neonatal Day 1 20 ¡ to Day 10 significantly reduced 18 ¡ 16 ¡ galactitol in liver, brain and plasma 14 ¡ 12 ¡ WT 10 ¡ • Treatment did not increase galactose GALT null placebo 8 ¡ 6 ¡ GALT null AT-007 or Gal1P levels; similar results seen 4 ¡ 2 ¡ at Day 22 and age 5 months 0 ¡ Liver ¡ Brain ¡ ¡ Plasma ¡ Galactose Gal-1P 35 ¡ 30 ¡ 1.2 ¡ 25 ¡ 1 ¡ 20 ¡ 0.8 ¡ 15 ¡ 0.6 ¡ 10 ¡ 0.4 ¡ 5 ¡ 0.2 ¡ 0 ¡ 0 ¡ Liver ¡ Brain ¡ ¡ Plasma ¡ Liver ¡ Brain ¡ 8

Galactosemia Phase 1/2 Registrational Study (ACTION-Galactosemia) Multi-Center Placebo-Controlled Study in Healthy Volunteers & Adult Galactosemia Patients Healthy Volunteer Healthy Volunteers Endpoints: Single Ascending Dose • Safety (n=32) • Pharmacokinetics Multiple Ascending • Pharmacodynamics Dose (n=32, 7 days) Adult Galactosemia Patients Single 27 Days Consecutive Dosing 3 Month Dose (n=18) Extension Galactosemia Endpoints: • Safety • Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics • Efficacy Biomarker - Galactitol 9

Study Endpoints Primary Secondary Exploratory • Overall safety and adverse • PK parameters in healthy • Major metabolites of AT-007 (if events (AEs) subjects and subjects with CG any) in the urine of healthy subjects and subjects with CG • Safety will be assessed by the • Galactitol in the blood of following: subjects with CG • AT-007 level in the CSF of healthy subjects (Part C only) • AEs • Galactose and galactose • Clinical safety laboratory metabolites in the blood of • MRI/MRS scans of the brain in tests (hematology, subjects with CG a subset of subjects with CG chemistry, urinalysis) • Urine galactitol for subjects with • Physical examinations CG • Vital signs • Electrocardiograms (ECGs) 10

Baseline Characteristics of Patients with Classic Galactosemia Enrolled to Date • Elevated urine galactitol, all patients • Brain accumulation of galactitol, all patients • EKG conduction abnormalities, most patients • Anxiety and depression, most patients • Relevant cognitive deficits, most patients • History of seizures, many patients 11

Summary and Conclusions • AT-007 treatment of GALT null rats corrects • Biochemical characteristics of Classic Galactosemia • Phenotypical characteristics of Classic Galactosemia • Behavioral characteristics of Classic Galactosemia • A clinical study in healthy volunteers and in patients with Classic Galactosemia is currently undergoing • AT007 is well tolerated with no drug-related adverse events to date • Baseline characteristics of patients with Classic Galactosemia further confirm the severity of the disease in this population 12

Thank you