Alzheimers Disease Risk Gene CLU and White Ma;er Integrity - PDF document

12/07/2011 ¡ Alzheimer’s ¡Disease ¡Risk ¡Gene ¡ CLU ¡ and ¡White ¡Ma;er ¡Integrity ¡ Meredith ¡Braskie ¡ ¡Ringman ¡& ¡Thompson ¡labs ¡ Turken ¡Award ¡for ¡ ¡ Alzheimer’s ¡Disease ¡Research ¡ 2011 ¡ Alzheimer’s ¡Disease ¡and ¡DegeneraIon ¡ • Alzheimer’s ¡disease ¡(AD) ¡is ¡marked ¡by ¡ ¡ – Massive ¡loss ¡of ¡neurons ¡and ¡gray ¡ma;er ¡atrophy. ¡ – DegeneraIon ¡of ¡white ¡ma;er ¡due ¡to ¡impaired ¡ myelinaIon ¡ 1,2 ¡and ¡neuronal ¡and ¡axonal ¡loss ¡ 3 . ¡ h;p://www9.biostr.washington.edu/cgi-­‑bin/DA/imageform ¡ 1. ¡Braak ¡and ¡Braak ¡ ¡(1996) ¡ ¡Acta ¡Neuropathol. ¡2. ¡Bartzokis ¡(2009) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡3. ¡Brun ¡and ¡Englund ¡(1986) ¡Ann ¡Neurol ¡ 1 ¡

12/07/2011 ¡ Diffusion ¡Measures ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ FracIonal ¡Anisotropy ¡(FA) ¡= ¡ ¡ ¡ ¡ ¡___ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡_________________________________________ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ √3/2 ¡x ¡ ¡√(Diff ax ¡ – ¡Diff mean ) 2 ¡ + ¡(Diff rad1 -­‑Diff mean ) 2 ¡ + ¡(Diff rad2 -­‑Diff mean ) 2 ¡÷ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡_______________________ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡√Diff ax 2 ¡ + ¡Diff rad1 2 ¡+ ¡Diff rad2 2 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ FA ¡and ¡Alzheimer’s ¡Disease ¡ • In ¡AD ¡and ¡MCI, ¡cogniIve ¡impairment ¡relates ¡ to ¡lower ¡FA ¡in ¡the ¡corpus ¡callosum, ¡fornix, ¡ cingulum, ¡and ¡superior ¡and ¡inferior ¡ longitudinal ¡fasciculi ¡ 1,2 . ¡ • APOE4+ ¡healthy ¡older ¡adults ¡have ¡lower ¡FA ¡in ¡ parahippocampal ¡white ¡ma;er, ¡the ¡splenium, ¡ and ¡fronto-­‑occipital ¡fasiculus ¡ 3,4,5 . ¡ 1. ¡Lui ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡2. ¡Stricker ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neuroimage. ¡3.Nierenberg ¡et ¡al ¡(2005) ¡Neuroreport. ¡ ¡4. ¡Persson ¡et ¡al ¡(2006) ¡Neurology. ¡5. ¡Smith ¡et ¡al ¡(2008) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡ 2 ¡

12/07/2011 ¡ CLU ¡ • CLU ¡ (aka ¡ APOJ ) ¡is ¡a ¡good ¡candidate ¡for ¡ modulaIng ¡white ¡ma;er ¡integrity ¡because ¡it: ¡ – encodes ¡clusterin, ¡an ¡apolipoprotein ¡as ¡ApoE ¡is. ¡ – is ¡implicated ¡in ¡lipid ¡transport, ¡membrane ¡recycling ¡ and ¡remyelinaIon ¡of ¡nerve ¡fibers ¡in ¡mice ¡ 1 . ¡ – contains ¡a ¡variant ¡(rs11136000 ¡allele ¡C ¡found ¡in ¡88% ¡ of ¡Caucasians) ¡that ¡is ¡associated ¡with ¡AD ¡risk ¡ 2,3 ¡ • We ¡evaluated ¡in ¡healthy ¡young ¡adults ¡how ¡ CLU -­‑ C ¡related ¡to ¡FA ¡at ¡each ¡point ¡in ¡the ¡brain ¡white ¡ ma;er. ¡ ¡ 1. ¡DaI ¡et ¡al ¡(2007) ¡J ¡Neuroimmunol. ¡2. ¡Harold ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Nat ¡Genet. ¡3. ¡Lambert ¡et ¡al ¡(2009) ¡Nat ¡Genet. ¡ Methods ¡ 92 ¡were ¡monozygoIc ¡twins, ¡147 ¡were ¡dizygoIc ¡twins ¡or ¡triplets, ¡ ¡ 41 ¡were ¡singleton ¡siblings, ¡and ¡118 ¡were ¡unrelated ¡individuals. ¡ 3 ¡

12/07/2011 ¡ Methods: ¡MRI ¡Scanning ¡ • 4 ¡Tesla ¡Bruker ¡Medspec ¡MRI ¡ • Single ¡shot ¡echo ¡planar ¡imaging ¡with ¡twice-­‑ refocused ¡spin ¡echo ¡sequences; ¡105 ¡gradient ¡ diffusion ¡tensor ¡imaging ¡scans ¡including ¡94 ¡ diffusion-­‑weighted ¡images ¡(b ¡= ¡1149 ¡s/mm 2 ). ¡ • TR ¡= ¡6090 ¡ms; ¡TE ¡= ¡91.7 ¡ms; ¡1.79 ¡x ¡1.79 ¡mm ¡ in-­‑plane ¡resoluIon; ¡55 ¡axial ¡slices ¡2 ¡mm ¡thick/ 0 ¡gap. ¡ Methods: ¡MRI ¡Scan ¡Processing ¡ • Removed ¡non-­‑brain ¡ma;er ¡from ¡DTI ¡b0 ¡and ¡T1-­‑ weighted ¡structural ¡scans. ¡ • Corrected ¡DTI ¡scans ¡for ¡eddy ¡currents. ¡ • Linearly ¡and ¡elasIcally ¡aligned ¡DTI ¡scans ¡to ¡T1-­‑ weighted ¡scans. ¡ • Calculated ¡FA, ¡and ¡axial ¡and ¡radial ¡diffusivity ¡at ¡each ¡ voxel. ¡ • FA ¡maps ¡were ¡elasIcally ¡aligned ¡to ¡a ¡study-­‑specific ¡ template. ¡ • Smoothed ¡FA ¡maps ¡(9 ¡mm ¡FWHM ¡Gaussian ¡kernel.) ¡ 4 ¡

12/07/2011 ¡ Methods: ¡StaIsIcs ¡ • Mixed-­‑model ¡voxelwise ¡regression ¡modeled ¡ family ¡relatedness ¡(symmetric ¡NxN ¡kinship ¡ matrix.) ¡ • Linear ¡mixed ¡effects ¡model ¡(Efficient ¡Mixed-­‑ Model ¡AssociaIon) 1 ¡to ¡compare ¡how ¡each ¡ CLU -­‑C ¡allele ¡related ¡to ¡FA ¡at ¡each ¡point. ¡ • Controlled ¡for ¡kinship, ¡age, ¡and ¡sex. ¡ • Limited ¡analyses ¡to ¡white ¡ma;er ¡(FA ¡> ¡0.3). ¡ • False ¡discovery ¡rate ¡(FDR) ¡controlled ¡at ¡5%. ¡ 1. ¡Kang ¡et ¡al. ¡(2008) ¡GeneIcs . ¡ ¡ CLU-­‑C ¡ and ¡Frac(onal ¡Anisotropy ¡ Highlighted ¡areas ¡are ¡the ¡ p ¡values ¡indicaIng ¡voxels ¡in ¡which ¡ CLU ¡allele ¡C ¡is ¡associated ¡with ¡ lower ¡FA ¡aper ¡adjusIng ¡for ¡age, ¡sex, ¡and ¡kinship ¡in ¡398 ¡young ¡adults ¡ ¡(68 ¡T/T; ¡220 ¡C/T; ¡110 ¡C/C). ¡FDR ¡criIcal ¡ p ¡= ¡0.023. ¡Lep ¡= ¡Right ¡ Braskie, ¡Jahanshad, ¡Stein ¡et ¡al., ¡(2011) ¡J ¡Neurosci. ¡ 5 ¡

12/07/2011 ¡ CLU -­‑C ¡and ¡diffusion ¡direc(on ¡ Highlighted ¡areas ¡are ¡the ¡p ¡ values ¡indicaIng ¡voxels ¡in ¡which ¡ CLU ¡allele ¡C ¡is ¡associated ¡with ¡ higher ¡radial ¡diffusivity ¡aper ¡adjusIng ¡for ¡age, ¡sex, ¡and ¡kinship ¡in ¡398 ¡young ¡adults ¡ ¡(68 ¡T/T; ¡220 ¡C/T; ¡110 ¡C/C). ¡FDR ¡criIcal ¡ p ¡= ¡0.022. ¡Lep ¡= ¡Right ¡ Braskie, ¡Jahanshad, ¡Stein ¡et ¡al. ¡(2011) ¡J ¡Neurosci. ¡ CLU ¡and ¡AD ¡ • In ¡healthy ¡young ¡adults, ¡ CLU -­‑C ¡was ¡associated ¡ with ¡lower ¡FA ¡in ¡regions ¡vulnerable ¡to ¡AD. ¡ • Clusterin ¡ ¡ ¡ – Is ¡found ¡in ¡amyloid ¡plaques ¡ 1 . ¡ – Influences ¡Aβ ¡toxicity ¡ 2 ¡and ¡conversion ¡into ¡ insoluble ¡forms ¡ 3 . ¡ – Acts ¡as ¡a ¡chaperone ¡molecule ¡to ¡protect ¡neurons ¡ aper ¡stressors ¡(including ¡ischemia ¡ 4 ¡and ¡oxidaIve ¡ stress ¡ 5 ). ¡ ¡ 1. ¡Calero ¡et ¡al ¡(1999) ¡Biochem ¡Journal. ¡2. ¡Boggs ¡et ¡al. ¡(1996) ¡J ¡Neurochem. ¡3. ¡Matsubara ¡et ¡al ¡(1996) ¡Biochem ¡J. ¡ ¡ 4. ¡Hakkoum ¡et ¡al. ¡(2008) ¡J ¡Neurochemistry. ¡5. ¡Trougakos ¡& ¡Gonos ¡(2006) ¡Free ¡Radical ¡Res. ¡ 6 ¡

12/07/2011 ¡ Radial ¡Diffusivity ¡ • Radial, ¡but ¡not ¡axial ¡diffusivity, ¡was ¡associated ¡ with ¡ CLU -­‑C. ¡ • Lower ¡FA ¡probably ¡relates ¡to ¡myelin, ¡axon ¡size, ¡ or ¡axon ¡packing ¡rather ¡than ¡axonal ¡ degeneraIon. ¡ • Higher ¡radial ¡diffusivity ¡is ¡found ¡in ¡AD ¡ 1,2,3,4,5 ¡ and ¡in ¡healthy ¡ APOE 4+ ¡subjects ¡ 6 . ¡ ¡ 1. ¡Choi ¡et ¡al. ¡(2005) ¡J ¡Geriatric ¡Psychiatry ¡Neurol. ¡2. ¡Salat ¡et ¡al. ¡(2008) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡3. ¡Stricker ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neuroimage. ¡ 4. ¡Zhang ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Brain. ¡5. ¡Di ¡Paola ¡et ¡al. ¡(2010) ¡Neurology. ¡6. ¡Nierenberg ¡et ¡al. ¡(2005) ¡Neuroreport. ¡ Significance ¡ • Understanding ¡the ¡mechanisms ¡by ¡which ¡ geneIc ¡variants ¡increase ¡AD ¡risk ¡may: ¡ – focus ¡treatment ¡efforts ¡ – boost ¡staIsIcal ¡power ¡in ¡clinical ¡trials ¡by ¡ • controlling ¡for ¡factors ¡related ¡to ¡a ¡risk ¡gene ¡ • grouping ¡subjects ¡who ¡are ¡most ¡likely ¡to ¡respond ¡to ¡a ¡ treatment ¡ – target ¡those ¡at ¡greatest ¡risk ¡for ¡cogniIve ¡decline ¡ ¡ 7 ¡