Per$nent ques$ons Is ADT promo+ng CVD? Why ADT may - PowerPoint PPT Presentation

Per$nent ¡ques$ons ¡ • Is ¡ADT ¡promo+ng ¡CVD? ¡ • Why ¡ADT ¡may ¡promote ¡CVD? ¡ • What ¡can ¡we ¡do ¡about ¡it? ¡

¡ PC ¡pa$ents ¡are ¡at ¡high ¡risk ¡of ¡CVD ¡ ¡ Ø ¡ Risk ¡of ¡MI, ¡stroke, ¡or ¡CV ¡death ¡in ¡PC ¡pa+ents ¡>2% ¡per ¡year 1, ¡2 ¡ Ø ¡Risk ¡of ¡MI, ¡stroke, ¡or ¡CV ¡death ¡in ¡PC ¡pa+ents ¡on ¡ADT ¡ ¡>4% ¡per ¡ year 1, ¡2 ¡ Ø ¡CVD ¡risk ¡considered ¡high ¡if ¡global ¡risk ¡es+mate ¡for ¡hard ¡CVD ¡ events ¡of ¡≥2% ¡per ¡year 3 ¡ ¡ 1. Kea+ng, ¡ et ¡al. ¡JNCI ¡ 2010; ¡102: ¡39 ¡ 2. O’Farrell, ¡ et ¡al. ¡JCO ¡ 2015; ¡102: ¡39 ¡ 3. Greenland ¡ et ¡al. ¡ 2010 ¡American ¡Heart ¡Associa+on ¡Guideline ¡for ¡ Assessment ¡of ¡Cardiovascular ¡Risk ¡in ¡Asymptoma+c ¡Adults. ¡C ircula0on ¡ 2010; ¡122: ¡e584 ¡

Risk ¡of ¡Diabetes, ¡CAD, ¡MI, ¡Sudden ¡ Death ¡and ¡Stroke ¡with ¡ADT ¡ US ¡Veterans ¡with ¡Locoregional ¡PCa ¡(% ¡per ¡year) ¡ % ¡Risk ¡per ¡year ¡ Sudden ¡Cardiac ¡ Treatment ¡ Diabetes ¡ CAD ¡ MI ¡ Death ¡ Stroke ¡ No ¡ADT ¡ 8.8 ¡ 8.1 ¡ 0.73 ¡ 1.15 ¡ 1.08 ¡ LHRH ¡agonist ¡ 15.9 ¡ 14.4 ¡ 1.28 ¡ 2.16 ¡ 1.85 ¡ Orchiectomy ¡ 19.0 ¡ 21.1 ¡ 2.43 ¡ 2.33 ¡ 2.62 ¡ Combined ¡ 14.5 ¡ 15.8 ¡ 1.02 ¡ 2.01 ¡ 1.48 ¡ androgen ¡ blockade ¡ Oral ¡ 12.7 ¡ 14.3 ¡ 1.12 ¡ 1.88 ¡ 1.49 ¡ an+androgen ¡ Keating NL, et al. J Natl Cancer Inst 2009;102:39-46

ADT ¡is ¡associated ¡with ¡an ¡increased ¡ risk ¡of ¡CVD ¡in ¡observa$onal ¡studies ¡ Zhao, ¡ et ¡al. ¡PLoS ¡One ¡ 2014; ¡9: ¡e107516 ¡ ¡

Randomized ¡Trials ¡of ¡ADT ¡vs. ¡Control: ¡ CV ¡Mortality ¡ No./Total No. of Events Relative Risk Source ADT Control (95% CI) Favors ADT Favors Control P Value D’Amico et al, 3 2008 (DFCI 95-096) 13/102 13/104 1.02 (0.50-2.09) .96 Messing et al, 12 2006 (ECOG/EST 3886) 3/47 1/51 3.26 (0.35-30.2) .30 Bolla et al, 13 2010 (EORTC 22863) 22/207 17/208 1.30 (0.71-2.38) .39 Schröder et al, 14 2009 (EORTC 30846) 10/119 10/115 0.97 (0.42-2.23) .94 Studer et al, 15 2006 (EORTC 30891) 88/492 97/493 0.91 (0.70-1.18) .47 Efstathiou et al, 8 2009 (RTOG 85-31) 52/477 65/468 0.78 (0.56-1.10) .17 Roach et al, 9 2008 (RTOG 86-10) 31/224 26/232 1.23 (0.76-2.01) .40 Denham et al, 16 2011 (TROG 96.01) 36/532 23/270 0.79 (0.48-1.31) .37 Overall 255/2200 252/1941 0.93 (0.79-1.10) .41 Test for heterogeneity: Q = 5.12; P = .64; I 2 = 0% 0.1 1.0 10 Relative Risk (95% CI) Nguyen, ¡ et ¡al. ¡JAMA ¡ 306: ¡2359. ¡ ¡

The ¡Role ¡of ¡Androgen ¡Depriva+on ¡Therapy ¡in ¡ CArdiovascular ¡Disease ¡– ¡A ¡Longitudinal ¡ Prostate ¡Cancer ¡Study ¡(RADICAL ¡PC1) ¡ ¡ A ¡RAndomizeD ¡Interven+on ¡for ¡ Cardiovascular ¡And ¡Lifestyle ¡Risk ¡Factors ¡in ¡ Prostate ¡Cancer ¡Pa+ents ¡(RADICAL ¡PC2) ¡ ¡

Baseline ¡Cancer ¡Characteris+cs ¡ Characteris$c ¡ New ¡PC; ¡no ¡ADT ¡ ADT ¡ P-­‑value ¡ N=497 ¡ N=140 ¡ Metasta+c ¡PC, ¡% ¡ 5% ¡ 15% ¡ <0.0001 ¡ Radical ¡prostatectomy, ¡% ¡ 26% ¡ 16% ¡ 0.013 ¡ Radiotherapy, ¡% ¡ 13% ¡ 20% ¡ 0.039 ¡

Baseline ¡CV ¡Characteris$cs ¡ Characteris$c ¡ New ¡PC; ¡no ¡ADT ¡ ADT ¡ P-­‑value ¡ N=497 ¡ N=140 ¡ Tobacco ¡use, ¡% ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Never ¡ 47% ¡ 34% ¡ 0.013 ¡ ¡ ¡ ¡Former ¡ 43% ¡ 57% ¡ ¡ ¡ ¡Current ¡ 10% ¡ 9% ¡ Diabetes, ¡% ¡ 15% ¡ 24% ¡ 0.021 ¡ Coronary ¡disease, ¡% ¡ 12% ¡ 25% ¡ 0.001 ¡ Cerebrovascular ¡disease, ¡% ¡ 6% ¡ 5% ¡ 1.0 ¡ Sta+n, ¡% ¡ 42% ¡ 55% ¡ 0.008 ¡ Total ¡cholesterol, ¡mmol/L ¡ 4.5±1.1 ¡ 4.4±1.3 ¡ 0.65 ¡ LDL ¡cholesterol, ¡mmol/L ¡ 2.5±0.95 ¡ 2.4±1.2 ¡ 0.36 ¡ An+platelet/an+coagulant, ¡% ¡ 33% ¡ 45% ¡ 0.012 ¡ Systolic ¡BP, ¡mmHg ¡ 138±18 ¡ 138±20 ¡ 0.65 ¡ Diastolic ¡BP, ¡mmHg ¡ 82±12 ¡ 81±12 ¡ 0.15 ¡ Unrecognized ¡HT, ¡% ¡ 22% ¡ 21% ¡ 0.91 ¡ Age, ¡years ¡ 67±8.0 ¡ 72±8.8 ¡ <0.0001 ¡

Is ¡ADT ¡promo+ng ¡CVD? ¡ Higher ¡baseline ¡ CVD ¡ More ¡prevalent ¡ CVS ¡preven+on ¡ PC ¡pa+ent ¡with ¡no ¡ADT ¡ PC ¡pa+ent ¡commencing ¡on ¡ADT ¡

Hypertension ¡ “cardio-­‑friendly” ¡ ADT ¡modality ¡ Primary ¡preven$on ¡ Pre-­‑exis$ng ¡ CAD ¡ ¡ Hyper-­‑chol ¡ Obesity ¡ Age ¡ Prostate ¡ cancer ¡ pa$ent ¡ ¡

How ¡might ¡ADT ¡accelerate ¡CVD? ¡ CVS (atherosclerosis) risk factors • Dysglycemia ¡ • Central ¡adiposity ¡ • Dyslipidemia ¡ • Changes ¡in ¡life ¡style ¡ ¡ Cardiovascular event Testosterone Plaque FSH vulnerability FSH ¡ Testosterone

Control Bilateral orchiectomy (sham surgery + vehicle) (+ vehicle) GnRH-agonist, leuprolide GnRH-antagonist, degarelix (+ sham surgery) (+ sham surgery)

ADT ¡induced ¡obesity ¡ N = 6 per group Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34

ADT ¡induced ¡glucose ¡intolerance ¡ Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34

ADT ¡induced ¡(de-­‑novo) ¡ atherosclerosis ¡ Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126–34

Suppression ¡of ¡serum ¡FSH ¡and ¡its ¡physiological ¡ ¡ac$vity ¡ ¡is ¡significantly ¡be]er ¡with ¡ ¡ GnRH ¡antagonists ¡than ¡agonists ¡ ¡

FSHR ¡expression ¡ Follicle-stimulating hormone receptor Gene/RefSeq 2 : FSHR (NP_000136) Normalized expression 8 6 4 2 0 FSHR expression in different tissue Affymetrix ID# 21111-_s_at 1. Data source: www.biogps.org 2. Tivesten A, Pinthus J et al. Submitted 2014

Foam ¡cells ¡play ¡a ¡significant ¡role ¡in ¡plaque ¡progression ¡and ¡instability ¡ conA-­‑induced ¡ control ¡ LHR ¡ 93 ¡kDa ¡ 75 ¡kDa ¡ FSHR ¡ 42 ¡kDa ¡ ac+n ¡ 24h ¡100 ¡ng/ml ¡FSH ¡ Jan Steffel et al. Circulation. 2006;113:722-731 Control ¡(charcoal-­‑stripped ¡FBS) ¡ 24h ¡100 ¡ng/ml ¡FSH ¡ Mac3-­‑ICC ¡

Clinical ¡data ¡ Retrospec$ve ¡post-­‑hoc ¡analysis ¡

Clinical ¡data ¡ Pilot ¡prospec$ve ¡randomized ¡trial ¡ ¡ AUA ¡2017 ¡annual ¡mee+ng ¡Abstract ¡# ¡ 17-­‑3358 ¡ ¡

Abstract ¡# ¡17-­‑3358 ¡(PI-­‑ ¡Prof. ¡David ¡Margel) ¡ Sixty-­‑six ¡pa+ents ¡with ¡pre-­‑exis+ng ¡CVD ¡were ¡randomized ¡(33 ¡antagonist ¡ • vs.33 ¡agonist). ¡ A ¡Cardiovascular ¡event ¡was ¡considered ¡one ¡of ¡the ¡following: ¡myocardial ¡ • infarc+on, ¡ischaemic ¡or ¡haemorrhagic ¡cerebrovascular ¡event, ¡arterial ¡ embolic ¡and ¡thrombo+c ¡events, ¡ emergency ¡room ¡visit ¡or ¡hospitaliza$on ¡ due ¡to ¡ischaemic ¡heart ¡disease , ¡coronary ¡artery ¡or ¡iliofemoral ¡artery ¡ revasculariza+on, ¡peripheral ¡vascular ¡disease ¡(vascular ¡surgery/ interven+on). ¡ median ¡follow ¡up ¡of ¡8.5 ¡months ¡ • ¡

Those ¡were ¡real ¡events…. ¡

Adjusted ¡Odds ¡Ra$os ¡for ¡Pre-­‑Opera$ve ¡BNP/NT-­‑proBNP ¡to ¡Predict ¡ ¡ Cardiovascular ¡Outcomes ¡at ¡30 ¡Days ¡Ager ¡Surgery ¡ Karthikeyan ¡ ¡et ¡al ¡Journal ¡of ¡the ¡American ¡College ¡of ¡Cardiology ¡2009 ¡

No ¡event ¡ ¡ ¡Event ¡ • ¡47% ¡ ¡of ¡pa+ents ¡who ¡had ¡a ¡decreased ¡of ¡<60% ¡in ¡serum ¡FSH ¡levels ¡within ¡3m ¡had ¡an ¡ ¡ ¡ ¡ ¡event ¡ ¡compared ¡to ¡7% ¡event ¡rate ¡in ¡pa+ents ¡experiencing ¡>60% ¡decreased ¡in ¡ d FSH ¡in ¡3m ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(p=0.0014) ¡ ¡ • ¡Within ¡the ¡agonist ¡arm, ¡pa+ents ¡with ¡a ¡lower ¡than ¡40% ¡FSH ¡decrease ¡were ¡twice ¡as ¡much ¡ ¡likely ¡to ¡experience ¡a ¡cardiovascular ¡event ¡(28% ¡vs. ¡57%). ¡ ¡