LAG-3: Iden,fica,on & Valida,on Of Next Genera,on - PowerPoint PPT Presentation

LAG-­‑3: ¡Iden,fica,on ¡& ¡Valida,on ¡Of ¡Next ¡Genera,on ¡ Checkpoint ¡Pathways ¡ ¡ ICI ¡Europe ¡Conference ¡ Frédéric ¡Triebel, ¡CSO/CMO ¡ November ¡18, ¡2015 ¡ Bad-­‑Hombourg, ¡Germany ¡ ASX:PRR; ¡NASDAQ:PBMD ¡ 1 ¡

LAG-3/MHC class II interaction 2 ¡

First-­‑in ¡class ¡APC ¡Ac,vator ¡ IMP321 ¡(LAG-­‑3Ig) ¡ 3 ¡

IMP321 ¡ • A ¡soluble ¡dimeric ¡recombinant ¡form ¡of ¡LAG-­‑3 ¡for ¡ the ¡ ac,va,on ¡of ¡the ¡APC * ¡ network ¡in ¡the ¡body ¡ ¡ • Very ¡stable ¡human ¡protein ¡with ¡ high ¡affinity ¡for ¡ dendri,c ¡cells/monocytes ¡(i.e. ¡APC) ¡ ¡ • EffecYvely ¡tested ¡ as ¡chemoimmunotherapy ¡ in ¡ several ¡indicaYons ¡ • Extension ¡to ¡other ¡indicaYons ¡possible ¡by ¡ coupling ¡with ¡other ¡first-­‑line ¡chemotherapy ¡ • Can ¡also ¡be ¡used ¡at ¡low ¡doses ¡as ¡an ¡ adjuvant ¡to ¡ cancer ¡vaccines ¡ ¡ 4 ¡ *APC ¡= ¡AnYgen ¡PresenYng ¡Cell ¡

LAG-3 blocking mAb: the typical immune checkpoint inhibitor IMP321: the atypical immune checkpoint inhibitor IMP321: the APC activator (primary MoA) 5 ¡

IMP321: a first-in-class APC activator 6 ¡

IMP321 ¡as ¡an ¡MHC ¡class ¡II ¡agonist ¡ (primary ¡MoA) ¡ mDC + hIgG1 (negative control), 4 hrs mDC + 1 µ g/ml LAG-3Ig, 4 hrs Monocyte-derived DC (mDC): human blood monocytes are cultured with GM-CSF + IL-4 for 5 days and are differentiated into immature DC

IMP321 ¡as ¡an ¡MHC ¡class ¡II ¡agonist ¡ 100 In vitro bioactivity of IMP321 . IMP321 potency to induce CCL4 (MIP-1 β ) secretion was tested using the 10 MHC class II + human monocytic THP-1 cells. The [CCL4] (ng/ml) results are presented as concentration of CCL4 Agonist active zone produced in supernatant after 4 hrs of culture (mean of 1 5-plicate determinations ± SD) as a function of IMP321 concentration on a logarithmic scale. The lowest concentration of IMP321 inducing a response statistically *p<0.001 30 mg different from the baseline is indicated. The 0 0.1 concentrations found in the serum 2hr after s.c. injection of 1.25, 6.25 and 30 mg in patients are indicated by 6.25 mg arrows. 0.01 0 0 1 10 100 1000 10000 [IMP321] (ng/ml) 1.25 mg

IMP321 ¡Clinical ¡Trials ¡Overview ¡ Protocol ¡ Pa,ent ¡Popula,on ¡ Compound ¡ Status ¡ P001 ¡ healthy ¡males ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡I ¡ P002 ¡ healthy ¡males ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡I ¡ P003 ¡ metastaYc ¡renal ¡cell ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(monotherapy) ¡ Completed ¡ Phase ¡I ¡ P005 ¡ metastaYc ¡breast ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(chemo-­‑immunotherapy) ¡ Completed ¡ Phase ¡I ¡ P006 ¡ disease ¡free ¡melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡I/IIa ¡ P007 ¡ metastaYc ¡melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡I/IIa ¡ P008 ¡ advanced ¡pancreaYc ¡cancer ¡ IMP321 ¡(chemo-­‑immunotherapy) ¡ Completed ¡ Phase ¡I/II ¡ P009 ¡ melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡I/IIa ¡ P010 ¡ prostate ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ Phase ¡II ¡ 9 ¡

¡Two ¡Key ¡Concepts ¡ ¡ "APC ¡Ac,vators" ¡and ¡"Chemo-­‑immunotherapy" ¡ APC ¡ac,vators ¡ Ac,vated ¡APC ¡network ¡ • APC ¡acYvators ¡boost ¡ ¡the ¡acYvaYon ¡of ¡ the ¡APC ¡network ¡in ¡the ¡body ¡ ¡ • ResulYng ¡in ¡a ¡more ¡powerful ¡anY-­‑ tumor ¡immune ¡response ¡ ¡ ¡ IMP321 ¡ Chemo-­‑immunotherapy ¡ • Chemo-­‑immunotherapy ¡is ¡the ¡ administraYon ¡of ¡an ¡immunosYmulant ¡ ¡ the ¡day ¡aeer ¡chemotherapy ¡ ¡ • Tumour ¡debris ¡released ¡following ¡ chemotherapy ¡is ¡captured, ¡digested ¡by ¡ APC ¡and ¡then ¡presented ¡to ¡the ¡immune ¡ system ¡ 10

A ¡new ¡field: ¡combina,on ¡of ¡chemo ¡with ¡a ¡non-­‑specific ¡ (i.e. ¡not ¡a ¡vaccine) ¡ac,ve ¡immunotherapy ¡ ¡ Chemo An APC activator like IMP321 given after chemotherapy induces the APCs to mature and transport the apoptotic cell death tumor antigenic debris to the lymph nodes for presentation to the T cells. Importantly, a APC activator concentration of only a few ng/mL of IMP321 has been shown to be active in vitro on APCs, showing the great potency of IMP321 as an agonist of the immune system.

Pre-­‑treatment ¡serum ¡sLAG-­‑3 ¡concentra,on ¡ predicts ¡survival ¡in ¡breast ¡cancer ¡ Survival analysis of patients with breast carcinoma according to pre-treatment serum sLAG-3 concentration. The Kaplan–Meier curves for the duration of disease-free survival according to the concentration level of natural sLAG-3 found in the serum at time of first diagnosis are shown for progesterone receptor positive tumor patients. Low sLAG-3 (<120 pg/ml), n=26; High sLAG-3(> 120 pg/ml), n=43.

Chemo-immunotherapy in MBC Administration Schedule • Weekly paclitaxel, 3 weeks out of 4, combined with IMP321 every two weeks, the day after paclitaxel. Blood samples drawn before paclitaxel on Days 1 and 85 and at the final • visit - testing the residual effect of IMP321 13 days after injection. Cycle 1 2 3 4 5 6 END Paclitaxel (80 mg/m 2 ) Day 1 8 15 29 36 43 57 64 71 85 92 99 113 120 127 141 148 155 IMP321 0.25 mg (n= 8 patients) 1.25 mg (n= 8 patients) 6.25 mg (n=14 patients) Day 2 16 30 44 58 72 86 100 114 128 142 156 170 Blood samples 1 85 13

Clinical ¡response ¡rate ¡at ¡six ¡months ¡in ¡mBC ¡ Compared ¡to ¡the ¡historical ¡control ¡group ¡ ¡ (254 ¡paYents ¡with ¡measurable ¡disease ¡at ¡ ¡baseline ¡on ¡weekly, ¡3 ¡weeks ¡out ¡of ¡4, ¡paclitaxel ¡(ECOG ¡2100 ¡study) ¡ Clinical ¡benefit: ¡Only ¡10 ¡% ¡of ¡IMP321 ¡ A ¡50% ¡response ¡rate ¡was ¡observed ¡in ¡ pa,ents ¡progressed ¡in ¡contrast ¡to ¡more ¡ IMP321 ¡pa,ents ¡versus ¡25% ¡in ¡the ¡ than ¡50% ¡of ¡pa,ents ¡in ¡the ¡historical ¡ historical ¡control ¡group ¡receiving ¡ control ¡group ¡ chemotherapy ¡alone ¡ Progressive ¡disease ¡ StabilisaYon ¡of ¡disease ¡ ParYal ¡response ¡ (Journal of Translational Medicine 2010) 14

IMP321 induces a sustained increase in primary target cells (MHC class II + monocytes and DC) and secondary target cells (NK and CD8 T cells) • Increased monocyte, dendritic cell, NK and memory CD8 T cell counts • Sustained for at least six months as samples are analyzed 13 days after the last injection (i.e. just before the next IMP321 injection) 700 700 0.6 0.6 1.0 1.0 0.9 0.9 (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) 600 600 0.5 0.5 p<0.001 p<0.001 0.8 0.8 p<0.001 p<0.001 (% of PBMCs) (% of PBMCs) (% of PBMCs) (% of PBMCs) 500 500 p=0.04 p=0.04 0.7 0.7 Monocytes Monocytes 0.4 0.4 p<0.001 p<0.001 0.6 0.6 400 400 mDC mDC pDC pDC 0.3 0.3 0.5 0.5 300 300 p<0.001 p<0.001 0.4 0.4 0.2 0.2 0.3 0.3 200 200 0.2 0.2 0.1 0.1 100 100 0.1 0.1 0 0 0.0 0.0 0.0 0.0 D1 D1 D85 D85 D170 D170 D1 D1 D85 D85 D170 D170 D1 D1 D85 D85 D170 D170 50 50 50 50 400 400 400 400 40 40 40 40 45 45 45 45 Activated CD8+ Tcells Activated CD8+ Tcells Activated CD8+ Tcells Activated CD8+ Tcells (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) (absolute number/ µ l) 35 35 35 35 (% of CD8 + T cells) (% of CD8 + T cells) (% of CD8 + T cells) (% of CD8 + T cells) 40 40 40 40 p=0.007 p=0.007 p=0.007 p=0.007 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 300 300 300 300 30 30 30 30 p=0.04 p=0.04 p=0.04 p=0.04 35 35 35 35 25 25 25 25 30 30 30 30 EMRA EMRA EMRA EMRA p=0.02 p=0.02 p=0.02 p=0.02 NK NK NK NK 25 25 25 25 200 200 200 200 20 20 20 20 20 20 20 20 15 15 15 15 15 15 15 15 100 100 100 100 10 10 10 10 10 10 10 10 5 5 5 5 5 5 5 5 15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 D1 D1 D1 D1 D85 D85 D85 D85 D170 D170 D170 D170 D1 D1 D1 D1 D85 D85 D85 D85 D170 D170 D170 D170 D1 D1 D1 D1 D85 D85 D85 D85 D170 D170 D170 D170