Fattori Causali di una Patologia Varianza Totale di una Malattia - PDF document

PREVENIRE LA CELIACHIA ? CASERTA 19 MAGGIO 2012 luigi greco Fattori Causali di una Patologia Varianza Totale di una Malattia Multifattoriale Genetica Ereditata Esperienza Ambientale Esperienza non dai Genitori Condivisa condivisa INFEZIONI Genetica Ereditata dai Esperienza Ambientale Esperienza non condivisa Genitori Condivisa MALATTIE GENETICHE Genetica Ereditata dai Genitori Esperienza Esperienza Ambientale non condivisa Condivisa

Gut. 2006 Jun;55(6):803-8. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins. Nisticò L. Fagnani C., Coto I, Percopo S, Cotichini R, Limongelli MG, Paparo F, D’Alfonso S, Giordano M, Sferlazzas C, Magazzu G, Momigliano-Richiardi P, Greco L, Stazi MA

Geni + Esperienza Condivisa + Esperienza Individuale ? (peso % di ciascun elemento) INCIDENZA 1:100 CASI ‘CLINICI’ 1:1000 GENI 87% GENI 57% Fattori comuni 12% Fattori comuni 42% Fattori Individuali 1% Fattori Individuali 1%

La finestra della prevenzione ? Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA. 2005 May 18;293(19):2343-51. Glutine Celiaci Controll Odds Estimat a mesi i Ratio CI e OR 1-3 3 (6%) 40 0,83- 2,9 mesi 10,4 4-6 12 (2%) 574 1 1 mesi > 7 36 (4%) 895 0,92- 1,78 mesi 3,42 51 1509 Solo 25 con casi biopsia PREVENT-CD PROTOCOL ENROLLMENT Families with at least one member affected by CD BIRTH HLA analysis on cordon blood HLA DQ2/DQ8 positive HLA DQ2/DQ8 negative • Breastfeeding Clinical follow up every year Daily intake of 100 mg of gluten • Intervention between 4 ° ‐ 6 ° month • Gradual introduction of gluten after 6 ° month • Clinical and serological evaluation every 3 ‐ 6 months AGA IgA, tTG IgA Persistent positivity of Clinical symptoms serological tests INTESTINAL BIOPSY Basilio Malamisura Centro Diagnosi Celiachia - Cava de’ Tirreni

Incidence CD Recruited: 1348 Randomised: 952 At 1 year 0.6% At 2 years 4.6% At 3 years 7.6% Basilio Malamisura Centro Diagnosi Celiachia - Cava de’ Tirreni Age at at gluten gluten introduction introduction and and risk risk of of celiac celiac disease disease (CD) (CD) Age Infant at family risk of CD Exclusive milk feeding from birth to Group A Group B 4-6 months 4- 6 months Gluten (wheat Continue GFD flour) Up to 12 introduced at 6 months months 12 months Gluten- containing diet at age 12 months HLA-DQ2/DQ8 + tot IgA AGA and TTG at 15 months Basilio Malamisura AGA and TTG at 24, 36 and 60 months Centro Diagnosi Celiachia - Cava de’ Tirreni

Biopsy-proven CD 8 17 5 30 Gruppo A (group size) (377) (329) (294) 15m 24m 36m Tot Gruppo B 1 6 10 17 (group size) (345) (325) (283) Basilio Malamisura Centro Diagnosi Celiachia - Cava de’ Tirreni Journal oJ Pediatric Gastroenterology and Nutrition 7:395-399 @ 1988 Raven Press, Ltd., New York Case Control Study on Nutritional Risk Factors in Celiac Disease L. Greco, S. Auricchio, M. Mayer, and M. Grimaldi Department of Clinical Pediatrics, 2nd Faculty of Medicine, University of Naples, Naples, ltaly

L’allattamento al seno rinvia di circa 4 mesi la comparsa dei sintomi di celiachia L’introduzione del Glutine non ha effetto Abbiamo lavorato già 20 anni fa ! Changing pattern of childhood coeliac • Different features of coeliac disease disease in Finland Acta Paediatr in two neighbouring countries Arch Scand. 1988 May;77(3):408-12 Dis Child. 1993 Sep;69(3):375-80 Long breast-feeding seemed • It is concluded that the to postpone the symptoms intake of infant cereal but the introduction of protein might influence gluten was of no when and how clinical significance coeliac disease appears We do not believe that coeliac disease has disappeared but that it will be found during the next decade

HLA ASSOCIATED RISK DQ Risk% General population Any 1% General population DQ2/8+ 2% General population DQ2/8- 0% First Degree Relatives Any 9% First Degree Relatives DQ2/8- 0% First Degree Relatives DQ2/8+ >15%

RISCHI DEI GRUPPI GENOTIPICI NELLA POPOLAZIONE RISCHI DEI GRUPPI GENOTIPICI NELLA POPOLAZIONE Gruppo Gruppo genotipico genotipico Gruppo Gruppo Genotipo Genotipo DR DR Rischio Rischio % % DQ DQ H1/H1 H1/H1 DR3/DR3 DR3/DR3 G1 G1 21 % 21 % ( (Doppio Doppio DQ2) DQ2) H1/H2 H1/H2 DR3/DR7 DR3/DR7 G2 G2 H2/H3 H2/H3 17 % 17 % DR5/DR7 DR5/DR7 (DQ2 in trans (DQ2 in trans) ) H1/H3 H1/H3 DR3/DR5 DR3/DR5 G3 G3 H1/H4 H1/H4 6 % 6 % DR3/DR4 DR3/DR4 (DQ2 in cis) (DQ2 in cis) H1/H5 H1/H5 DR3/DRX* DR3/DRX* H2/H2 H2/H2 DR7/DR7 DR7/DR7 G4 G4 H2/H4 H2/H4 5 % 5 % DR7/DR4 DR7/DR4 (1/2 DQ2 e/o DQ8) (1/2 DQ2 e/o DQ8) H4/H4 H4/H4 DR4/DR4 DR4/DR4 H5 G5 0,6 % H5 G5 0,6 % altri altri rischio per un individuo di sviluppare la malattia secondo il suo gruppo genotipo La soglia della sensibilit La soglia della sensibilità à al glutine dipende dallo status HLA e dalla quantit al glutine dipende dallo status HLA e dalla quantità à di di peptidi peptidi della della gliadina gliadina riconosciuti e presentati alle cellule T, fino a superare una riconosciuti e presentati alle cellule T, fino a superare una soglia di soglia di ‘ ‘intollerabilit intollerabilità’ à’ in soggetti con specifici profili in soggetti con specifici profili genomici genomici T-CELL STIMULATORY PEPTIDES 30 DR3/3 DR3/7 DR3/X 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 N. of stimulatory peptides

Effetto dose del Glutine • Il glutine è capace, in soggetti con peculiare profilo genetico , di stimolare la risposta adattativa dei CD8 T nella lamina propria , ma anche di espandere i Linfociti Intraepiteliali indipendentemente dalla presentazione HLA. • Questo produce induzione di apoptosi, proteine da stress MIC-A/B , inibizione dell’endocitosi da Epidermal Growth Factor , stimolazione delle MAP kinasi e produzione eccessiva di IL-15 • Un peptide del glutine lega la classe I dell’HLA-E, ligando delle cellule Natural Killer CD94 – NKG2A • Un Toll-like receptor è coinvolto nella azione del glutine nell’immunità innata Rischio per un fratello di un probando in accordo al Rischio per un fratello di un probando in accordo al genotipo DQ dei genitori genotipo DQ dei genitori DQA DQA 07/03 05/05 H1H1 H1H2 H1H3 H1H4 H1H5 H2H2 H2H3 H2H4 H2H5 H3H3 H3H4 H3H5 H4H4 H4H5 H5H5 H1H1 [8;29] [8;29] [8;29] [8;29] [8;29] [8;29] H1H2 [7;29] [8;29] [7;29] [1;29] [7;29] [7;29] [7;29] [1;29] [8;24] [7;24] [1;24] H1H3 [1;29] [1;29] [1;29] [1;29] [1;29] [1;29] H1H4 [7;29] [1;29] [7;29] [1;29] [7;29] [1;29] H1H5 [1;29] [1;29] [1;29] [1;29] [1;29] DQB1*02/02 H2H2 [7;24] [7;24] [1;24] H2H3 [1;24] [1;24] [1;24] [1;24] [1;24] [1;24] H2H4 Stima del rischio in base al [1;24] [1;24] [1;24] genotipo dei genitori H2H5 [1;24] [1;24] [1;24] H3H3 Rischio > 20% H3H4 15% < Rischio < 20% H3H5 10% < Rischio < 15% H4H4 1% < Rischio < 10% H4H5 Rischio < 1% H5H5

PROBABILITA’ PROBABILITA ’ PER UN FRATELLO DI UN PROBANDO DI APPARTENERE PER UN FRATELLO DI UN PROBANDO DI APPARTENERE A Gi A Gi E RISCHIO CORRISPONDENTE E RISCHIO CORRISPONDENTE DQ8 o 1/DQ2 0.42 Risk < 1 % 1% < Risk < 10 % Un solo DQ2 Risk > 20 % 0.24 Doppio DQ2 0.17 0.12 0.05 Che dobbiamo fare ? Scoraggiare un matrimonio ?

IT IS NOT ONLY HLA !!! 0,20 0,04

Case-control association analyses Subunit of NF-kB Regulator of at the single SNP level G-protein signalling CD cases, MAF MAF OR Chr SNP Locus A1 A2 χ 2 p- value Controls Ratios CD Controls (95% CI) 1092:182,1169:25 1 rs2816316 RGS1 A C 0.14 0.18 6.10 0.0135 1.299 (1.055-1.598) 3 965:309, 0.40 0.9438 (0.7901- 2 rs917997 IL18RAP G A 0.24 0.23 0.5231 1092:330 8 1.127) 967:307, 0.00 0.9974 (0.8357- 2 rs842647 REL A G 0.24 0.24 0.9774 1080:342 1 1.190) 8.70 0.7918 (0.6780- Chemokine 3 rs6441961 CCR3 G A 741:533, 906:516 0.41 0.36 0.0032 7 0.9247) receptor rs1781054 1158:116, 1.64 0.8370 (0.6373- 3 SCHIP1 A G 0.09 0.07 0.2002 6 1312:110 1 1.099) 20.3 6.5E- 0.7045 (0.6048- 3 rs1464510 LPP C A 646:628, 844:578 0.49 0.40 2 06 0.8206) rs1311972 1135:139, 5.28 4 KIAA1109 A G 0.11 0.14 0.0215 1.312 (1.040-1.654) 3 1220:196 5 rs1315196 1139:135, 6.14 4 KIAA1109 A G 0.10 0.14 0.0132 1.343 (1.063-1.697) 1 1225:195 3 1008:248,1162:25 1.24 0.8955 (0.7376- 6 rs2327832 OLIG3 A G 0.19 0.23 0.2643 6 6 1.087) 4.37 0.8500 (0.7299- 6 rs1738074 TAGAP G A 681:593, 816:604 0.46 0.42 0.0365 6 0.9899) 0.36 0.9372 (0.7588- 19 rs3760746 TNFSF14 T C 318:276, 461:375 0.42 0.41 0.5473 2 1.158) Chr: chromosome; A2: minor allele; MAF: minor allele frequency; OR: odds ratio; CI: confidence interval; χ 2 : χ -square test; Structural role in allelic p-value was calculated by 2x2 two-sided χ -square test; bold indicates p-value < 0.05 maintaining cell shape Endopeptidase Rho and motility; it may be GTPase involved in signal activatin trasduction and protein activation of gene 372 CD-Cases vs 451 Controls transcription Pathway of c-Rel in NF-KB GLUTINE ? COMPLESSO DI ATTIVAZIONE NUCLEARE NF_kB