Disclosures Research Funding investigator initiated - PDF document

5/2/15 ¡ Marcelle ¡I. ¡Cedars, ¡M.D. ¡ Professor ¡and ¡Director ¡ Division ¡of ¡Reproductive ¡Endocrinology ¡and ¡Infertility ¡ Disclosures ¡ — Research ¡Funding ¡– ¡investigator ¡initiated ¡ — Ferring ¡Pharmaceutical ¡ — Off-­‑label ¡drug ¡usage ¡ — letrozole ¡ 1 ¡

5/2/15 ¡ Learning ¡Objec2ves ¡ — At ¡the ¡completion ¡of ¡this ¡presentation, ¡the ¡ practitioner ¡should ¡be ¡able ¡to: ¡ ¡ — Counsel ¡women ¡regarding ¡impact ¡of ¡aging ¡on ¡ fertility ¡ — Use ¡evidence-­‑based ¡approaches ¡to ¡ovulation ¡ induction ¡ — Develop ¡a ¡cost-­‑effective ¡treatment ¡strategy ¡ Reproduc2ve ¡Aging ¡-­‑ ¡Quan2ty ¡ Figure 1. The life history of a woman’s oocyte endowment , from conception to menopause. ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ The ¡life ¡history ¡of ¡a ¡woman’s ¡oocyte ¡endowment ¡ Fetal Life Puberty Menopause Conception 12 wks 20 wks Birth Age ~37 Age ~12 Age ~51 1 million oocytes/follicles Ovulation begins Fertility declines PGCs oogonia enter 500,000 oocytes ~25,000 ooyctes Ovulation ends ~1,000 meiosis & differentiate <1,000 ooyctes PGC migration & proliferation 5-7 million 2 ¡

5/2/15 ¡ Reproduc2ve ¡Aging: ¡ Quan2ty ¡vs. ¡Quality ¡ — Quantity: ¡ ¡ decline ¡in ¡follicle ¡number ¡ ultimately ¡leads ¡to ¡menopause ¡ — Quality: ¡decreased ¡implantation ¡ potential ¡ — Increase ¡in ¡meiotic ¡non-­‑disjunction ¡ — “Production-­‑line” ¡theory ¡ — Accumulated ¡damage ¡ — Deficiencies ¡of ¡the ¡granulosa ¡cell ¡function ¡ Concurrent ¡Loss ¡of ¡Quan2ty ¡and ¡ Quality ¡ Broekmans FJ 2009 ¡ 3 ¡

5/2/15 ¡ Rosen MP, Fertil Steril 2010 ¡ 4 ¡

5/2/15 ¡ An2-­‑mullerian ¡Hormone ¡(AMH) ¡ — Member ¡of ¡the ¡TGF β super-­‑family ¡of ¡growth ¡and ¡ differentiation ¡factors ¡ — Secreted ¡by ¡the ¡granulosa ¡cells ¡of ¡pre-­‑antral ¡and ¡ early ¡antral ¡follicles ¡ — Inhibitory ¡effect ¡on ¡recruitment ¡of ¡primordial ¡ follicles ¡ — Inhibitory ¡effect ¡on ¡follicular ¡sensitivity ¡to ¡FSH ¡ Follicular ¡development ¡and ¡the ¡ role ¡of ¡AMH ¡ Broer ¡SL, ¡Hum ¡Reprod ¡2013 ¡ 5 ¡

5/2/15 ¡ AMH ¡vs. ¡AFC ¡ 20 AMH = 0.2305*AFC - 0.0363 15 AMH ¡(ng/mL) ¡ 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Total AFC Modeling ¡AMH ¡ Kelsey TW, 2011 PLoS One ¡ 6 ¡

5/2/15 ¡ Importance ¡of ¡ Rate ¡of ¡change ¡ Freeman EW, 2012 Fertil Steril ¡ Rate ¡of ¡loss ¡for ¡low ¡vs. ¡high ¡ baseline ¡count ¡ 45 40 35 30 25 AFC 20 15 10 5 0 25 30 35 40 45 Age (years) Low AFC fitted Low AFC High AFC fitted High AFC 7 ¡

5/2/15 ¡ Impact ¡of ¡contracep2ve ¡ ¡ Kallio S 2013 ¡ So ¡can ¡AMH ¡predict ¡future ¡ fer2lity? ¡ — Estimate ¡of ¡current ¡“ovarian ¡reserve” ¡ — Estimate ¡of ¡maximal ¡response ¡with ¡stimulation ¡ — Correlates ¡with ¡number ¡of ¡oocytes ¡remaining ¡ — Cannot ¡predict ¡rate ¡of ¡loss ¡moving ¡forward ¡ — Does ¡not ¡reflect ¡quality ¡– ¡likelihood ¡for ¡ pregnancy ¡ — Even ¡with ¡assisted ¡reproduction ¡ — Age ¡trumps ¡everything ¡ 8 ¡

5/2/15 ¡ Age: ¡ the ¡“other” ¡biomarker ¡ — Natural ¡fecundity ¡declines ¡with ¡increasing ¡age ¡ — National ¡Survey ¡of ¡Family ¡Growth ¡-­‑ ¡23% ¡reduction ¡in ¡ fecundability ¡among ¡women ¡ages ¡35-­‑40 ¡compared ¡to ¡women ¡ ages ¡20-­‑24 ¡years ¡of ¡age ¡(FR ¡0.77, ¡95% ¡CI ¡0.62-­‑0.97). ¡ — Chronologic ¡age ¡is ¡an ¡excellent ¡predictor ¡of ¡fertility ¡ among ¡infertile ¡women ¡undergoing ¡ART. ¡ ¡ ¡ — Centers ¡for ¡Disease ¡Control ¡(147,260 ¡fresh, ¡non-­‑donor ¡cycles) ¡ ¡ — success ¡rates ¡are ¡relatively ¡stable ¡until ¡age ¡34 ¡but ¡decline ¡ linearly ¡until ¡they ¡approach ¡0% ¡after ¡44 ¡years ¡of ¡age. ¡ ¡ — Meta-­‑analysis ¡(5705 ¡women ¡undergoing ¡ART) ¡ ¡ — for ¡every ¡one ¡year ¡increase ¡in ¡age ¡-­‑ ¡the ¡probability ¡of ¡ conceiving ¡in ¡an ¡ART ¡cycle ¡decreases ¡by ¡6% ¡(OR ¡0.94, ¡95% ¡ confidence ¡interval ¡(CI):0.89-­‑0.99). ¡ ¡ Assessing ¡ovarian ¡reserve ¡ — In ¡the ¡normal ¡cycling ¡reproductive ¡age ¡female ¡ — Age ¡of ¡maternal ¡menopause ¡ — Cycle ¡interval ¡ — Prior ¡surgery/endometriosis ¡ — STOP ¡smoking ¡ — High ¡risk ¡women ¡ — Consider ¡AMH ¡ — If ¡on ¡OCPs ¡– ¡must ¡stop ¡at ¡least ¡one ¡month ¡ — Who ¡should ¡preserve ¡oocytes? ¡ 9 ¡

5/2/15 ¡ ¡ ¡ Oocyte ¡Cryopreservation ¡Time ¡Line ¡ ¡ O ¡ ¡ ¡ 2012: ¡50% ¡ 1986 ¡First ¡ 2010’s ¡ of ¡clinics ¡ report ¡of ¡ Evidence ¡of ¡ report ¡ live ¡birth ¡ improved ¡ offering ¡ from ¡cryo’d ¡ success ¡ cryo ¡of ¡ egg ¡ rates ¡ ¡ eggs ¡ ¡ ¡ 2007 ¡ Increased ¡ 2013 ¡ Experi-­‑ use ¡for ¡ Experi-­‑ mental ¡ cancer ¡and ¡ mental ¡ label ¡ some ¡ Label ¡ given ¡ elective ¡ removed ¡ to ¡ cryo ¡ by ¡ASRM ¡ oocyte ¡ cryo-­‑ ¡ by ¡ ASRM ¡ 10 ¡

5/2/15 ¡ Impact ¡of ¡Age: ¡Individual ¡patient ¡data ¡ ¡ ¡ Meta-­‑analysis ¡ ¡ ¡ Meta-­‑analysis ¡of ¡2,265 ¡cycles ¡from ¡ 1,805 ¡patients ¡freezing ¡surplus ¡ oocytes ¡due ¡to ¡legal ¡or ¡ethical ¡ concerns ¡ ¡ Cil ¡et ¡al ¡Fertility ¡and ¡Sterility ¡2013 ¡ Why ¡success ¡rates ¡decline ¡with ¡ age ¡ — Intrinsic ¡decline ¡in ¡oocyte ¡health ¡with ¡aging ¡ — Risk ¡to ¡the ¡spindle ¡with ¡freezing ¡ — Oocytes ¡from ¡older ¡women ¡likely ¡at ¡greater ¡risk ¡ 11 ¡

5/2/15 ¡ Ques2ons ¡about ¡oocyte ¡ cryopreserva2on ¡ — Is ¡there ¡an ¡ideal ¡age ¡for ¡a ¡woman ¡to ¡freeze ¡her ¡ eggs? ¡ ¡ — Will ¡freezing ¡eggs ¡make ¡women ¡too ¡complacent? ¡ ¡ -­‑-­‑ ¡Will ¡women ¡assume ¡they ¡have ¡a ¡“guaranteed ¡ baby” ¡in ¡the ¡freezer? ¡ ¡ -­‑-­‑ ¡How ¡will ¡this ¡impact ¡women’s ¡decision ¡making ¡ about ¡life ¡choices? ¡ ¡ — Should ¡all ¡nulliparous ¡women ¡of ¡a ¡certain ¡age ¡be ¡ informed ¡about ¡this ¡technology ¡by ¡health ¡care ¡ professionals? ¡ ¡ How ¡do ¡we ¡counsel? ¡ — Success ¡rate ¡per ¡cycle? ¡ — Success ¡rate ¡per ¡transfer? ¡ — Success ¡rate ¡per ¡oocyte? ¡ — Fertile ¡patients ¡(s/p ¡BTL) ¡ — Kim ¡2010 ¡ — 15 ¡oocytes/live ¡birth ¡ — 11 ¡mature ¡oocytes/live ¡birth ¡ 12 ¡

5/2/15 ¡ Social ¡egg ¡freezing ¡ — Societal ¡trends ¡encourage ¡later ¡childbearing ¡ — Women ¡remain ¡relatively ¡unaware ¡of ¡reality ¡ of ¡fertility ¡decline ¡ — Oocyte ¡Cryopreservation ¡with ¡vitrification ¡ has ¡shown ¡increasing ¡promise ¡as ¡a ¡means ¡of ¡ fertility ¡preservation ¡ — Ideal ¡age ¡for ¡oocyte ¡cryopreservation ¡is ¡ by ¡ mid-­‑thirties ¡ — Much ¡remains ¡to ¡be ¡learned ¡about ¡how ¡this ¡ technology ¡should ¡be ¡used. ¡ ¡ Wall ¡Street ¡Journal ¡– ¡May ¡2012 ¡ Essay ¡ ¡ ¡ Why ¡I ¡Froze ¡My ¡Eggs ¡(And ¡You ¡Should, ¡Too) ¡ Amid ¡all ¡the ¡talk ¡of ¡'leaning ¡in' ¡and ¡'having ¡it ¡all,' ¡we've ¡ignored ¡the ¡most ¡powerful ¡ gender-­‑equalizer. ¡ By ¡Sarah ¡Elizabeth ¡Richards ¡ ¡ ¡ 13 ¡

5/2/15 ¡ Ovulation ¡Induction ¡ PCOS: ¡Overview ¡ § Characterized ¡by ¡oligo-­‑ovulation, ¡hirsutism, ¡ polycystic ¡ovaries ¡ § 5-­‑10% ¡Reproductive ¡age ¡females ¡ ¡ § Pathogenesis ¡unclear: ¡ -­‑ ¡Androgen ¡ -­‑ Insulin ¡ -­‑ Pituitary ¡ — Familial ¡clustering: ¡genetic ¡etiology ¡? ¡ 14 ¡