Antoxis overview Chemistry-Led pla7orm company - PowerPoint PPT Presentation

Antoxis ¡ ¡overview ¡ ¡ ¡ Chemistry-­‑Led ¡pla7orm ¡company ¡ Recently ¡achieved ¡key ¡milestones ¡including ¡: ¡ Gran,ng ¡in ¡US ¡of ¡broad ¡patents ¡protec,ng ¡novel ¡molecular ¡technology ¡ ¡ Mode ¡of ¡ac(on ¡– ¡redox ¡agents ¡ac(ng ¡on/in ¡the ¡cell ¡mitochondria ¡ Therapeu(c ¡focus ¡ Neurodegenera,ve ¡condi,ons ¡(Parkinson’s, ¡stroke) ¡ ¡ Cancer ¡ Sepsis ¡ Complementary ¡regenera(ve ¡medicine ¡programme ¡ ¡ Protect ¡transplanted ¡cells ¡from ¡oxida,ve ¡stress ¡/ ¡reperfusion ¡damage ¡ Regenera,ve ¡medicine ¡(cardiovascular ¡disease ¡and ¡diabetes) ¡ Early-­‑stage ¡ in ¡vivo ¡toxicity ¡studies ¡completed ¡without ¡issues ¡ ¡

Why ¡focus ¡on ¡the ¡mitochondria ¡? ¡ ¡ ¡ Mitochondria ¡-­‑ ¡the ¡power ¡house ¡of ¡the ¡cell ¡ Damage ¡to ¡the ¡mitochondria ¡can ¡result ¡in ¡cell ¡death ¡ Wide ¡range ¡of ¡condi(ons ¡involve ¡mitochondrial ¡dysfunc(on ¡ Mitochondria ¡is ¡valid ¡drug ¡target ¡in ¡rapidly ¡growing ¡cancer ¡cells ¡ Examples ¡of ¡Disease ¡ ¡ mitochondrial ¡ oxida(ve ¡ dysfunc(on ¡ stress ¡ Parkinson’s ¡disease ¡ Sepsis ¡ Alzheimer’s ¡disease ¡ Friederich’s ¡ataxia ¡ Motor ¡neuron ¡disease ¡ apoptosis ¡/ ¡ free ¡radical ¡ damage ¡ cell ¡death ¡ Hun;ngton’s ¡disease ¡ Duchenne ¡muscular ¡dystrophy ¡ Antoxis’ ¡molecules ¡break ¡this ¡cycle ¡

Nature ¡provides ¡bioacDve ¡scaffolds ¡ ¡ ¡ ¡ for ¡drug ¡development ¡ Common ¡polyphenol ¡consDtuents ¡of ¡fruit, ¡vegetables ¡and ¡wine ¡ epicatechin ¡ myrice(n ¡ malvidin ¡ ellagic ¡acid ¡ resveratrol ¡ ¡ ¡ Key ¡reported ¡health ¡benefits ¡ However ¡ • ¡enhanced ¡an(oxidant ¡status ¡ Use ¡in ¡clinical ¡condi(ons ¡hampered ¡by ¡poor ¡ • ¡cardiovascular ¡health ¡ drug-­‑like ¡aIributes ¡ • ¡an(-­‑cancer ¡effects ¡ • ¡an(-­‑inflammatory ¡ac(vity ¡ Antoxis’ ¡objecDve ¡ • ¡neuroprotec(on ¡ Improve ¡the ¡bio-­‑ac(vity ¡and ¡pharmacological ¡ • ¡reduc(on ¡in ¡type ¡2 ¡diabetes ¡ proper(es ¡of ¡these ¡natural ¡compounds ¡

The ¡pharmaceuDcal ¡opportunity ¡ ¡ ¡ A ¡lot ¡of ¡IP ¡exists ¡around ¡the ¡therapeu(c ¡use ¡of ¡natural ¡polyphenols ¡ ¡ Polyhydroxyla(on ¡makes ¡these ¡compounds ¡poor ¡candidates ¡for ¡ drug ¡development ¡– ¡a ¡factor ¡recognised ¡by ¡Major ¡Pharma ¡ ¡ Antoxis’ ¡chemistry ¡exper(se ¡has ¡addressed ¡these ¡issues ¡through ¡ In-­‑depth ¡knowledge ¡of ¡polyphenol ¡structure-­‑ac,vity ¡rela,onships ¡(SAR) ¡ Spectroscopic ¡and ¡molecular ¡modeling ¡approaches ¡ ¡ Iden,fica,on ¡that ¡two ¡key ¡hydroxyls ¡drive ¡the ¡molecular ¡redox ¡ac,vity ¡ Freeing ¡up ¡other ¡parts ¡of ¡the ¡molecule ¡to ¡include ¡drug-­‑like ¡modifica,ons ¡ This ¡has ¡opened ¡up ¡new ¡IP ¡space ¡which ¡Antoxis ¡exploits ¡

Antoxis ¡Flavonoid ¡Technology ¡Pla7orm ¡ ¡ ¡ New ¡chemical ¡enDDes ¡developed ¡from ¡the ¡flavonoid ¡scaffold ¡ Rapid ¡cell ¡uptake ¡ Increased ¡stability ¡ Op(mal ¡ClogP ¡ Pro-­‑drug ¡op(ons ¡ Mito ¡targe(ng ¡ Increased ¡Potency ¡ Control ¡Redox ¡Poten(al ¡ Natural ¡flavonoid ¡myrice(n ¡ BBB ¡permeability ¡ Patented ¡Antoxis’ ¡compounds ¡ > ¡100 ¡M ¡variants ¡protected ¡ R ¡groups ¡ provide ¡for ¡a ¡wide ¡range ¡of ¡chemical ¡modifica(ons ¡to ¡produce ¡a ¡ step-­‑change ¡(1000 ¡x) ¡natural ¡ac,vity ¡ and ¡improved ¡drug-­‑like ¡characteris(cs ¡

¡ ¡ AO-­‑1-­‑530 ¡– ¡a ¡mitochondrial ¡targeted ¡anDoxidant ¡ Fluorescence ¡studies ¡on ¡kidney ¡cancer ¡cell ¡line ¡ Cell ¡nucleus ¡stained ¡ AO-­‑1-­‑530 ¡ BLUE ¡(with ¡DAPI) ¡ fluoresces ¡ GREEN ¡ Mitochondria ¡ Co-­‑staining ¡of ¡ stained ¡with ¡Mito-­‑ AO-­‑1-­‑530 ¡and ¡ tracker ¡ ¡ RED ¡ Mito-­‑tracker ¡ ¡ ( YELLOW ) ¡ ¡

ProtecDon ¡of ¡mouse ¡embryonic ¡stem ¡cells ¡from ¡ ¡ ¡ oxidaDve ¡stress ¡by ¡AO1530 ¡and ¡AO2012 ¡ 120.0 ¡ Number ¡of ¡viable ¡cells ¡(% ¡of ¡control) ¡ 100.0 ¡ 80.0 ¡ AO1530 ¡ 60.0 ¡ AO2012 ¡ 40.0 ¡ 20.0 ¡ 0.0 ¡ mESC ¡ 400 ¡µM ¡ 0.05 ¡µM ¡ 0.1 ¡µM ¡ 0.5 ¡µM ¡ 1 ¡µM ¡ Control ¡ tBHP ¡ AO ¡compound ¡concentraDons ¡ + ¡400μM ¡tBHP ¡ AO1530 ¡and ¡AO2012 ¡afford ¡excellent ¡retenDon ¡of ¡viability ¡at ¡sub-­‑micromolar ¡ concentraDons ¡in ¡cells ¡exposed ¡to ¡the ¡ROS ¡generator, ¡tBHP ¡

ProtecDon ¡of ¡RCC30 ¡cells ¡at ¡46 ¡h ¡from ¡BSO-­‑induced ¡ ¡ ¡ glutathione ¡depleDon ¡by ¡AO-­‑OMe ¡ 120.0 ¡ Number ¡of ¡viable ¡cells ¡(% ¡of ¡control) ¡ 100.0 ¡ 80.0 ¡ 60.0 ¡ 40.0 ¡ 20.0 ¡ 0.0 ¡ 0 ¡(+ve ¡ 0 ¡(2.5mM ¡ 1 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 5 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 10 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 25 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 50 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 100 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ 250 ¡nM ¡AO ¡/ ¡ control) ¡ BSO) ¡ BSO ¡ BSO ¡ BSO ¡ BSO ¡ BSO ¡ BSO ¡ BSO ¡ Treatments ¡ AO-­‑OMe ¡(46h) ¡ AO1530 ¡(46h) ¡ Compounds ¡re-­‑establish ¡criDcal ¡redox ¡homeostasis ¡of ¡the ¡cell ¡

Benchmark ¡acDvity ¡of ¡AO1530 ¡against ¡ ¡ ¡ chemotherapeuDc ¡agents ¡in ¡a ¡prostate ¡cancer ¡cell ¡ line ¡ ¡ 120 ¡ Number ¡of ¡viable ¡cells ¡(% ¡of ¡control) ¡ 100 ¡ 5-­‑FU ¡ 80 ¡ Gemcitabine ¡ Desferoxamine ¡ 60 ¡ Cispla(n ¡ 40 ¡ Etoposide ¡ Phenoxodiol ¡ 20 ¡ AO1530 ¡ 0 ¡ 0 ¡ 5 ¡ 10 ¡ 15 ¡ 20 ¡ 25 ¡ 30 ¡ ConcentraDon ¡(µM) ¡ AO1530 ¡demonstrates ¡excellent ¡acDvity ¡in ¡an ¡androgen-­‑independent ¡prostate ¡cancer ¡ cell ¡line ¡relaDve ¡to ¡established ¡chemotherapeuDc ¡agents ¡

Benchmark ¡acDvity ¡of ¡AO-­‑1-­‑530 ¡and ¡AO-­‑OMe ¡ ¡ ¡ ¡ against ¡chemotherapeuDc ¡agents ¡in ¡glioma ¡cell ¡line ¡ AO-­‑1-­‑530 ¡– ¡a ¡potent ¡protector ¡against ¡oxidaDve ¡stress ¡ 120 ¡ 100 ¡ Number ¡of ¡viable ¡cells ¡(% ¡of ¡control) ¡ 80 ¡ AO-­‑OMe ¡ 60 ¡ AO1530 ¡ Doxorubicin ¡ Etoposide ¡ 40 ¡ Cispla(n ¡ 20 ¡ 0 ¡ 0 ¡ 20 ¡ 40 ¡ 60 ¡ 80 ¡ 100 ¡ 120 ¡ ConcentraDons ¡(µM) ¡ AOOMe ¡and ¡AO1530 ¡demonstrate ¡excellent ¡acDvity ¡in ¡a ¡glioblastoma ¡cell ¡line ¡relaDve ¡ to ¡established ¡chemotherapeuDc ¡agents ¡ Data ¡courtesy ¡of ¡Dr ¡Heather ¡Wallace, ¡University ¡of ¡Aberdeen ¡

IP ¡posiDon ¡ ¡ ¡ Two ¡patents ¡granted ¡in ¡major ¡territories ¡including ¡US ¡ Composi,on ¡of ¡maPer ¡ Therapeu,c ¡and ¡stem ¡cell ¡applica,ons ¡ Broad ¡coverage ¡of ¡molecular ¡space ¡– ¡ ¡ > ¡100 ¡Million ¡variants ¡ Further ¡filings ¡in ¡progress ¡ Composi,on ¡of ¡maPer ¡ Therapeu,c ¡and ¡stem ¡cell ¡applica,ons ¡ Deriva(ves ¡encompass ¡a ¡large ¡sec(on ¡of ¡the ¡flavonoid ¡family ¡ Proprietary ¡pla7orm ¡provides ¡an ¡excepDonal ¡resource ¡ for ¡drug ¡development ¡