Allogene Stammzelltransplantation bei HIV Kann der Berlin-Patient - PowerPoint PPT Presentation

Allogene Stammzelltransplantation bei HIV – Kann der Berlin-Patient wiederholt werden? HIV assoziiertes großzelliges anaplastisches (T-Zell-)Lymphom im Stadium IVB nach Ann-Arbor-Klassifikation (ED 09/11) Allogene Stammzelltransplantation von einer HLA-kompatiblen Fremdspenderin mit homozygoter CCR5 Delta 32 Depletion und anschließendem Shift des HIV-Tropismus St. Esser*, L. Kordelas**, R. Kaiser***, J. Verheyen**** * Klinik für Dermatologie und Venerolgie, Universitätsklinikum Essen ** Westdeutsches Tumorzentrum, Klinik für Knochenmarkstransplantation, Universitätsklinikum Essen *** Institut für Virologie, Universitätsklinikum Essen **** Institut für Virologie, Universitätsklinikum Köln AREVIR-GenaFor-Meeting Köln, 29.-30. April 2016

HIV-assoziiertes, großzellig-anaplastisches T-Zell-Lymphom, Stadium IVB Ann-Arbor-Klassifikation Inspektion • 30 jähriger MSM: Late Presenter: – entzieht sich nach HIV-ED wiederholt der Betreuung • HIV-Infektion Stadium CDC WHO C3 (ED 2006) • HIV-RNA 462.500 Kopien/ml; CD4 121 Zellen/ μl – AIDS definierende Erkrankungen Histologie • Pneumocystis jirovecii Pneumonie CT scan HE x 400 HE x 20 • CMV-Pneumonia • Soorösophagitis – Erneute ART Einleitung, OI-Therapie CT-Scan • HIV-assoziiertes, großzellig-anaplastisches,T-Zell-Lymphom Lokale Destruktion der glutealen Muskulatur und des Os ileum rechter OS: – Immunhisto.: CD5/CD30+, ALK-, LCR+, TCR monoklonal, HHV8- – Knochenmarkstanze: Kein Lymphomnachweis – Hepatosplenomegalie, Keine weiteren Lymphommanifestationen T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 2

T-Zell-Lymphome und HIV: Inzidenz • Inzidenz: – Selten; m:f 4:1 – Fast 15 x häufiger bei HIV-Infizierten als in der Allgemeinbevölkerung • Fortgeschrittene Stadien der HIV-Infektion – (CD4 < 200µl; HIV-RNA > 200.000 Kopien/ml) • Diagnose Lymphom erfolgt häufig erst in fortgeschrittenen Stadien: – B-Symptomatik, erhöhte LDH – Stadium III und IV Ann-Arbor-Klassifkation, – Häufig extranodale Beteiligung • Oft Nachweis von EBV und/oder auch HIV in Tumorzellen • Medianes Überleben ALCL: 6 Monate Castillo et al., 2009; Castillo et al., 2010 T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 3

HIV-assoziiertes, großzellig-anaplastisches T-Zell-Lymphom, Therapie und Verlauf • 4 Zyklen Chemotherapie: EPOCH Regimen – Progress • 3 Zyklen GMALL/B-NHL-Protocol – Partielle Remission (Kein Anhalt für Tumormanifestation abdominell/intrathorakal/intrathekal) im CT und im MRT • Myeloablative Konditionierungstherapie mit – hyperfraktionierter Ganzkörperbestrahlung (12 Gy), – Fludarabin und ATG • Allogene Transplantation mit den peripher gewonnenen Der hämatopoietischen Stammzellen einer HLA-kompatiblen „Essen Fremdspenderin mit HLA-C-Antigen-Mismatch und Patient“? homozygoter CCR5 Delta 32 Depletion T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 4

Der „Berlin Patient“: Der Einzige von HIV „Geheilte“? • Homozygosity for a 32 base pair deletion in the CCR5 allele (CCR5 delta32) prevents the cellular entry of R5 tropic HIV-1 strains. • In 2009 the case of a cured HIV-1 infected patient with acute myeloid leukemia, who received allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) from a donor homozygous for CCR5 delta32 mutation , gave rise to hope for new eradication strategies of HIV-1 infection. • However, up to now this case has remained unique. Furthermore in HIV-1 infected patients receiving alloSCT from CCR5 wild-type donors viral rebounds have been reported. T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 5

Synopsis of the „Essen Patient“ 6 weeks post AlloSCT 10/2009 03/2013 AIDS 08/2011 10/2011 lymphoma ART restarted AlloSCT on ulcerating 4 courses relapse on right (emtricitabine, 12.06.2012 tumor right hip EPOCH knee -> RTx tenofovir, lopinavir/ ritonavir) 08/2011 AIDS large-cell anaplastic 02/2006 02/2012 08/2012 06/2013 T-cell lymphoma, HIV diagnosis A1-C1 of lymphoma Death due to CD30+, ALK-, TCR ART started GMALL/B- relapse on right lymphoma monoclonal (emtricitabine, NHL-protocol hip -> RTx progression tenofovir, after lymphoma lopinavir/ relapse ritonavir) ALK CD30 Depression No medical care CD3 CD5 T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 6 6 ART: antiretroviral therapy; EPOCH: etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin

Overview of chemotherapy, AlloSCT, immune suppressive therapy and CD4 cell count CD4 cell count cells/µl Chimärismusanalyse mittels XY-Fish: 19.07.2012 100% Donorzellen 31.07.2012 Y-Chromosom spezif. DNA 0,08 ng Kordelas L, Verheyen J, Esser S: N Engl J Med 371;9: 880-882

HIV load, tropism and ART: Shift of HIV Tropism in Stem-Cell Transplantation with CCR5 Delta32 Mutation. 3TC, FTC, TDF,LPV/r FTC,TDF,LPV/r TI 3TC, ABC,LPV/r TI ABC, RAL AlloSCT on HIV RNA 12.06.2012 Copies per ml 10.000.000 HIV tropism: (-287d) RNA : FPR: 8.2% CTRPNNNTRK G I PL GPG KV FY A T – EII R DIR K A Y C 1.000.000 HIV tropism: (+20d) RNA: FPR: 0.4% CTRPNN K TRK A I TL GPGR VY YTK - EIIGDIR K A Y C HIV tropism (-103d): RNA: FPR 24.7% 100.000 CTRPNNNTRK G IH L GPG KV FYAT – EIIGDIR K A Y C DNA: FPR 6.6% CTRPNNNTR RG IH L GPG( K /R) V FY A T - EIIGD( T /I)RQA Y C HIV tropism: (- 18d) DNA: FPR: 10.000 4.4% CTRPNNNTR(K/ R )( A /G)IH L GPG( K /R) V FY A T - EIIGDIR( K /Q)A Y C 1.000 HIV tropism: (+280d) DNA: FPR: 0.4% CTRPNN K TRK A I TL GPGR VY YTK - EIIGDIR K A Y C 100 10 1 Kordelas L, Verheyen J, Esser S: N Engl J Med 371;9: 880-882

“Essen patient“: HIV V3 sequences before and after alloSCT consensus B CTRPNNNTRKSIHIGPGRAFYTTGEIIGDIRQAHC • V3 (env) region is amplified and V01-36.4% 10,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRQAYC -287 days sequenced (Sanger sequencing) V02-19.5% 10,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRQAYC RNA • Predicted coreceptor usage: V03-17.0% 8,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC geno2pheno(coreceptor) = false- V04-2.8% 6,9 CTRPNNNTRKGITLGPGRVFFAT-EIIGDIRKAYC positive rates (FPR) V01-27.1% 10,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRQAYC • FPR <5 => X4-capable (X4- V02-22.2% 8,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC V03-6.2% 10,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRQAYC tropic or dual-tropic) V04-4.6% 6,8 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRKAYC • FPR 5-15 => intermediate V05-4.4% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC • FPR >15 => R5-tropic DNA V06-4.1% 5,7 CTRPNNNTRKGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRKAYC V07-2.5% 6,8 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRKAYC -103days • V3 (env) region is ampified V08-0.9% 10,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EIIGDIRQAYC V09-0.7% 7,8 CTRPNNNTRRGIHLGPGKVFYAT-EVIGDIRQAYC and sequenced (Illumina MiSeq V10-0.6% 6 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRKAYC platform) V11-0.5% 7 CTRPNNNTRKGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC • NGS => clonal information V01-77.9% 8,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC about the V3-sequence V02-1.0% 6,8 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAFC • Maraviroc (Coreceptor- RNA V03-1.0% 4,2 CTRPNNSTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC Antagonist) is less likely to V04-0.6% 8,5 CTRPNNNTRRGIHLGPGRVFYAT-EIIGDIRQAYC inhibit viral replication: V05-0.5% 11,7 CTRPNNNTRRGIHLGPWRVFYAT-EIIGDIRQAYC +020 days • >2% of HIV variants RNA V001-77.3% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC V002-1.4% 0,5 have a FPR <3.5 CTRPNNKTRKAITLGPGRIYYTK-EIIGDIRKAYC T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 9

Essen patient: HIV V3 sequences after alloSCT +020 days V001-77.3% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC RNA- NGS V002-1.4% 0,5 CTRPNNKTRKAITLGPGRIYYTK-EIIGDIRKAYC V001-74.7% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC DNA - V002-1.0% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC NGS V003-0.6% 0,7 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIEDIRKAYC V002-80.4% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC V005-0.7% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGGIRKAYC +373 days V008-0.7% 0,2 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EVIGDIRKAYC V006-0.6% 0,2 CTRPNNKTRKAIALGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC RNA- NGS V007-0.5% 0,2 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-ETIGDIRKAYC V001-0.5% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC V003-0.5% 0,4 CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKAYC V004-0.5% CTRPNNKTRKAITLGPGRVYYTK-EIIGDIRKA*C T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 10

“Essen patient”: phylogenic analysis of V3 sequences T-Zell-Lymphom bei einem HIV-Patienten 11